EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER und PHEN/TPM ER bei übergewichtigen Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS)

Das polyzystische Ovarialsyndrom ist ein heterogener Zustand, der durch eine gestörte Fortpflanzungs- und Stoffwechselfunktion gekennzeichnet ist, die für die unzähligen klinischen Merkmale verantwortlich ist, darunter Androgenüberschuss, chronische Anovulation, Insulinresistenz, Adipositas und Dyslipidämie. Dieses Syndrom ist weit verbreitet und betrifft je nach den verwendeten diagnostischen Kriterien zwischen 8 und 18 % der weiblichen Bevölkerung. Hyperandrogenismus, ovarielle Dysfunktion und metabolische Anomalien – die Hauptdeterminanten von PCOS – scheinen alle auf synergistische Weise an der Pathophysiologie von PCOS beteiligt zu sein. Frauen mit PCOS sind eher fettleibig: Zwischen 38 und 88 % der Frauen mit PCOS sind übergewichtig oder fettleibig, obwohl sich PCOS auch bei schlanken Frauen manifestieren kann. Adipositas, insbesondere abdominale Adipositas, spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von PCOS und verschlimmert die reproduktive und metabolische Dysfunktion. Wichtiger als das absolute Körpergewicht ist die Fettverteilung, wobei zentrale (viszerale) Adipositas ein Risikofaktor ist. Viszerales Fettgewebe ist metabolisch aktiver als subkutanes Fett und die Menge an viszeralem Fett korreliert mit Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Auch die Gewichtszunahme ist oft ein wichtiger pathogener Faktor, wobei sich PCOS meist bei Frauen mit mutmaßlicher genetischer Veranlagung für PCOS und anschließender Gewichtszunahme klinisch manifestiert. Daher sind Umweltfaktoren (insbesondere Ernährungsfaktoren) wichtig. Der BMI wird jedoch auch von genetischen Faktoren wie der Fettmasse und dem mit Fettleibigkeit assoziierten Protein beeinflusst, und Fettleibigkeit ist eine hoch erbliche Erkrankung. Daher wird die Gewichtszunahme, die für die Manifestation von PCOS bei vielen Frauen mit dieser Erkrankung verantwortlich ist, selbst durch genetische Faktoren beeinflusst. Ethnizität, genetischer Hintergrund, persönliche und familiäre Vorgeschichte, Grad der Fettleibigkeit müssen berücksichtigt werden, da sie Stoffwechselstörungen bei Frauen mit PCOS verschlimmern oder sogar auslösen können. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Glukoseintoleranz, Dyslipidämie, Schwangerschaftsdiabetes und Typ-2-Diabetes (DM2) bei Frauen mit PCOS in allen Gewichtsstufen und in jungen Jahren erhöht. PCOS kann ein wichtigerer Risikofaktor als ethnische Zugehörigkeit oder Rasse für Glukoseintoleranz bei jungen Frauen sein. Die genauen Faktoren, die für dieses erhöhte Risiko bei Frauen mit PCOS verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert; Familienanamnese von DM 2, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, sekretorische Dysfunktion der Betazellen (ß-Zellen) und Hyperandrogenismus sind mögliche Kandidaten. Mit einem besseren Verständnis seiner Pathophysiologie sind die metabolischen Folgen des Syndroms jetzt offensichtlich. Daher müssen diese Patienten auch dann weiterverfolgt werden, nachdem ihre Beschwerden angemessen behoben wurden.

Die Änderung des Lebensstils ist eine Schlüsselkomponente für die Verbesserung der Fortpflanzungsfunktion bei übergewichtigen, anovulatorischen Frauen mit PCOS. Selbst eine leichte Gewichtsabnahme von 5 % des Gesamtkörpergewichts kann den Eisprung bei übergewichtigen Frauen mit PCOS wiederherstellen. Die Merkmale von PCOS (z. B. Hirsutismus, Testosteronspiegel, Insulinresistenz, Menstruationszyklus und Ovulation) zeigten deutliche Verbesserungen, und PCOS verschwand häufig nach einem erheblichen Gewichtsverlust, der durch eine bariatrische Operation verursacht wurde. Vor kurzem wurde eine Reihe von Antidiabetes-Medikamenten zugelassen, die die Gewichtsabnahme erleichtern und die zugrunde liegende Insulinresistenz verbessern. Wir berichteten, dass die 24-wöchige Behandlung mit dem Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Agonisten Exenatid der Monotherapie mit Metformin bei der Verbesserung der Insulinwirkung und der Verringerung des Körpergewichts und Hyperandrogenismus bei adipösen Frauen mit PCOS überlegen war. Wir beobachteten ferner, dass die Behandlung mit Exenatid die Insulinreaktionen der ersten Phase auf die orale Glukoseverabreichung signifikant verbesserte. Da eine anomale Insulinsekretion in der ersten Phase und eine gestörte Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion wesentlich zur postprandialen Hyperglykämie und zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes beitragen, sollen die Wirkungen von Exenatid einmal wöchentlich [EQW (2 mg)] auf diese Defekte abzielen und die Glukoseausschläge normalisieren wahrscheinlich klinisch signifikant bei adipösen Patienten mit PCOS. Natrium/Glukose-Cotransporter 2 (SGLT-2)-Hemmer sind die neueste Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes, die nicht für die Anwendung bei Frauen mit PCOS untersucht wurden. Der SGLT2-Hemmer Dapagliflozin [DAPA (10 mg/Tag)] hat eine Insulin-unabhängige Wirkung, fördert die Gewichtsabnahme, hat eine geringe Inzidenz von Hypoglykämie und ergänzt die Wirkung anderer Antidiabetika. Der Verlust von Glukose mit begleitendem Kalorienverlust trägt zum Gewichtsverlust bei; außerdem wurden Verbesserungen der β-Zellfunktion beobachtet. Da die SGLT2-Hemmer einen ausgeprägten Wirkungsmechanismus haben, der unabhängig von der Insulinsekretion ist, ist nicht zu erwarten, dass die Wirksamkeit dieser Arzneimittelklasse bei Vorliegen einer schweren Insulinresistenz abnimmt. Der bei SGLT2-Hemmern beobachtete Gewichtsverlust ähnelt dem bei Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten und ist möglicherweise akzeptabler, da es sich um orale Wirkstoffe handelt. Der resultierende Gewichtsverlust wird weiter dazu beitragen, die Insulinresistenz zu verringern, was zu einer erhöhten Glukoseabgabe führt und somit zu einem erhöhten Insulinsekretions-Insulinsensitivitätsindex (ISSI) beiträgt, dem primären Ergebnismaß.

Die nicht-diabetische Frau mit PCOS bietet ein einzigartiges Modell, um die Beziehung zwischen Insulinresistenz und Adipositas zu untersuchen. Frauen mit PCOS weisen eine abnormale Körperzusammensetzung auf, die durch einen höheren Körperfettanteil, eine höhere Körperfettmasse und ein erhöhtes Verhältnis von Fett zu Magermasse (F/L-Verhältnis) gekennzeichnet ist. Studien, die die Methode der Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) verwenden, berichten von einem höheren Grad an metabolischer Dysfunktion bei Patienten mit PCOS, was direkt mit ihrem höheren F/L-Verhältnis in Verbindung zu stehen scheint. Angesichts der Tatsache, dass eine Monotherapie und eine kombinierte Therapie mit Exenatid einmal wöchentlich (EQW) und Dapagliflozin (DAPA) zusammen mit einer DAPA/Metformin-XR-Therapie mit Gewichtsverlust verbunden sind, führt dies zu einem Störfaktor in der aktuellen Studie, da sie die Unterscheidung direkter Wirkungen der Verbindungen auf β- Zellfunktion vs. Effekte aufgrund reduzierter Adipositas. Um den Verlust an Körpermasse zu kontrollieren und eine angemessene Intervention im verbleibenden Studienarm bereitzustellen, schlagen wir die Verwendung eines Vergleichsmedikaments zur Gewichtsabnahme allein vor, Kombination Phentermin (PHEN) / Topiramat (TPM) mit verlängerter Freisetzung (ER). Um die verwirrende Beziehung zwischen Körperfett und Insulinresistenz zu vermeiden, werden wir nur adipöse, nicht diabetische Frauen mit PCOS einschreiben. Alle Patienten erhalten Ernährungs- und Lebensstilberatung, einschließlich Ratschlägen zu körperlicher Betätigung, gemäß der üblichen klinischen Routine, die während der Einführungsphase beginnt und während der gesamten Studie fortgesetzt wird Vergleichen Sie direkt die therapeutischen Wirkungen von Exenatid einmal wöchentlich (EQW), Dapagliflozin (DAPA), EQW plus DAPA, kombiniertem DAPA/Metformin ER und dem Medikament zur Gewichtsabnahme, Phentermin/Topiramat verlängerte Freisetzung (PHEN/TPM ER) auf metabolische und endokrinologische Parameter in fettleibige nicht-diabetische Frauen mit PCOS.