Ketotifen zur Behandlung von Gefäßleckagen bei Dengue-Fieber (KETODEN)

Ungefähr 230 Millionen Menschen werden jedes Jahr mit dem Dengue-Virus (DENV) infiziert, einem Flavivirus, das durch Mückenvektoren verbreitet wird und weltweit zu erheblicher Morbidität und Mortalität führt. Eine Infektion durch DENV führt zu Dengue-Fieber (DF), das normalerweise eine selbstlimitierende Krankheit ist. Viele Menschen können jedoch viel schwerere Krankheitsformen erleiden, wie z. B. das hämorrhagische Dengue-Fieber (DHF) und das Dengue-Schocksyndrom (DSS), die durch eine weit verbreitete vaskuläre Pathologie gekennzeichnet sind, deren auffälligste Manifestation ein Plasmaleck ist, das zu führen kann Schock und möglicherweise Tod. Derzeit ist die Behandlung von DHF/DSS eine unterstützende Behandlung mit Analgetika, Flüssigkeitsersatz und Bettruhe. Die Behandlung schwerer DENV-Infektionen erfordert in der Regel einen längeren Krankenhausaufenthalt, begleitet von einem sorgfältigen Flüssigkeitsmanagement. Derzeit gibt es keine zielgerichteten Behandlungen für DF, DHF oder DSS, was eine Verbesserung der Versorgung von DENV-Patienten zu einem dringenden klinischen Bedarf macht. Insbesondere besteht ein Bedarf für einen therapeutischen Eingriff, um die Gefäßleckage zu verhindern.

Tierstudien deuteten darauf hin, dass Medikamente in der Klasse der Mastzell(MC)-"Stabilisatoren" die Gefäßleckage in Mausmodellen der DENV-Infektion wirksam begrenzen können. Medikamente, die auf MCs abzielen, werden seit Jahrzehnten beim Menschen eingesetzt, insbesondere zur Behandlung von Allergien und Asthma. Ein "MC-Stabilisator", Ketotifen, wirkt, indem er die Degranulation von MCs verhindert. Ketotifen ist ein orales Medikament, das derzeit zur Vorbeugung von Asthma eingesetzt wird. Es wird am häufigsten in Form eines Salzes mit Fumarsäure als Ketotifenfumarat geliefert. Ketotifen hat eine klinische Erfolgsbilanz von mehr als 30 Jahren als sicheres Medikament und ist derzeit zur Verwendung in Singapur zugelassen. In anderen Formulierungen wird es auch zur Behandlung von Reizungen und zur Reduzierung von Gefäßleckagen, wie z. B. im Auge, verwendet. Es ist ein MC-Stabilisierungsmittel, das die Degranulation von MCs sowie die Produktion zusätzlicher Mediatoren verhindert, die nicht in MC-Granulaten enthalten sind, einschließlich Leukotriene und Thrombozytenaktivierungsfaktor. Ketotifen fungiert auch als Antihistaminikum mit direkter H1-Rezeptorblockierungsfunktion. Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis Ketotifen beträgt beim Menschen etwa 80–90 %. Die Wirkstoffspiegel im Serum erreichen ihren Höhepunkt zwischen 2-4 Stunden nach der Einnahme. Patienten mit Asthma benötigen manchmal eine wochenlange Behandlung mit Ketotifen, bevor eine verbesserte asthmatische Reaktion beobachtet wird, aber es wird angenommen, dass dies die Zeit darstellt, die für das Abklingen einer chronischen Entzündung erforderlich ist, und nicht die Zeit, die für eine MC-Stabilisierung erforderlich ist, die in Tiermodellen sofort eintritt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ketotifen beträgt 12 Stunden. Zu den Nebenwirkungen gehören Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, leichter Schwindel, Stimulation des zentralen Nervensystems (ZNS) und Gewichtszunahme. Den Patienten werden üblicherweise zweimal täglich 1-2 mg Tabletten verschrieben. Die Behandlung von DENV-infizierten Mäusen mit MC-Stabilisatoren, Cromolyn oder Ketotifen, führte zu einer verringerten Gefäßleckage im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen in zwei separaten Mausmodellen der DENV-Infektion. Diese Ergebnisse wurden anhand von zwei getrennten Messungen der Gefäßleckage als Endpunktanzeige deutlich: Evans-Blue-Perfusion, eine wichtige experimentelle Technik zum Nachweis von Plasmaleckagen in Gewebe, und Hämatokritanalyse, der klinische Parameter, der am häufigsten zur Diagnose von DHF verwendet wird bei menschlichen Patienten.

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit Ketotifen bei Erwachsenen mit Dengue-Infektion. Die Studie wird als ambulante Studie am National University Hospital (NUH) und am Singapore General Hospital (SGH) durchgeführt, täglich mit den MRTs und Thorax-Röntgenaufnahmen, die am Clinical Imaging Research Centre (CIRC) der National University of Singapore ( NUS). Ein letzter Besuch bei der Rekonvaleszenz (Tag 21) kann am Ort der Einschreibung erfolgen. Einhundertzehn (110) Patienten werden 1:1 auf Ketotifen oder Placebo randomisiert. Ein Basis-MRT der Pleurahöhle, der Leber, der Milz und der Niere wird durchgeführt. Placebo- oder Ketotifen-Tabletten werden 5 Tage lang selbst verabreicht. Die Patienten werden von Tag 1 bis Tag 5 täglich klinisch untersucht, und es werden Blutproben für Plasma-Chymasespiegel, Viruslast, Hämatologie, klinische Chemie, entzündliche Produktprofile und zusätzliche Labortests entnommen. Nach der Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels wird Blut entnommen und im CIRC in NUS eine Nachsorge-MRT durchgeführt, um die Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle als primären klinischen Endpunkt zu beurteilen, wobei Leber, Milz und Niere beurteilt werden als experimentelle Endpunkte.