Renoprotektive Wirkungen von Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetes (RED)

Studiendesign Eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, komparatorkontrollierte, mechanistische Interventionsstudie der Phase 4 mit Parallelgruppen zur Bewertung der Wirkung einer 12-wöchigen Behandlung mit dem Natrium-Glucose-Linked-Transporters (SGLT)-2-Inhibitor Dapagliflozin im Vergleich zu Dapagliflozin Sulfonylharnstoff (SU)-Derivat Gliclazid zur Nierenphysiologie und Biomarkern bei mit Metformin behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)

Rekrutierung Die Probanden werden von forschenden Ärzten, die an dieser Studie beteiligt sind, mit Methoden rekrutiert, die für alle Humanstudien im Diabetes Center, Vrije Universiteit (VU) University Medical Center (VUMC), über Anzeigen, Verwendung einer Diabetes Center-Datenbank, etablierte Praxis sind Website des Diabeteszentrums.

Screening und Eignung Nach ausführlicher mündlicher und schriftlicher Information wird vor dem Screening eine schriftliche Einwilligungserklärung von den Probanden eingeholt. Das Screening-Verfahren besteht aus einer umfassenden Anamnese, einer vollständigen körperlichen Untersuchung, einer Blutanalyse, einem Urin-Screening und einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG). Das Restharnvolumen nach dem Wasserlassen wird durch einen Ultraschall-Blasenscan bestimmt. Nach der Aufnahme werden sich die Teilnehmer in eine 4-wöchige Einlaufphase einschreiben, um Studieneffekte zu berücksichtigen.

Baseline-Bewertungen Sieben Tage vor diesem Besuch halten sich die Probanden an eine „normale“ Salz- (9–12 Gramm oder 150–200 mmol pro Tag) und Proteindiät (1,5–2,0 g/kg pro Tag), um sie zu minimieren Variation in der Nierenphysiologie aufgrund von Salz- und Proteinaufnahme. Die Teilnehmer verzichten vor und während der Besuche auf Alkohol (24 Stunden), Koffein (12 Stunden) und Nikotin (12 Stunden) sowie auf schwere körperliche Betätigung. 2. Einen Tag vor dem Testtag sammeln die Probanden 24-Stunden-Urin.

Nach einem nächtlichen Fasten werden die Teilnehmer angewiesen, 500 ml Wasser zu trinken, aber alle morgendlichen Medikamente (außer Metformin) bis zum Ende des Untersuchungstages aufzuschieben. Nach der Erhebung der Anamnese, des aktuellen Gewichts und des Blutdrucks werden intravenöse Katheter in beide Unterarme gelegt, wonach Blut und Urin gesammelt werden. Daraufhin beginnt das kombinierte Nieren- und Klammerprotokoll.

Sicherheit und Verträglichkeit: Telefonische Beratung und Nachsorge Die Teilnehmer werden nach dem Auftreten unerwünschter Ereignisse befragt und die Einnahme der Studienmedikamente wird überprüft. Weiterhin werden Anamnese erhoben, körperliche Untersuchungen/anthropometrische Messungen durchgeführt sowie Blut- und Urinproben entnommen.

Studienverfahren Nierenprotokoll Während dieses Protokolls wird eine kombinierte Inulin/Para-Aminohippurat (PAH)-Clearance-Technik durchgeführt, um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR, ml/min) bzw. den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF, ml/min) zu untersuchen. Zur Untersuchung der tubulären Funktion werden Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, Magnesium, Phosphat, Harnstoff und Glukose im Urin (mmol) gemessen. Zusätzlich wird die Urinosmolalität bestimmt. Darüber hinaus werden Biomarker für Nierenschäden (Urinary Albumin Excretion (UAE), Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) und Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) im Urin gemessen

Klemmprotokoll Es wird eine kombinierte hyperinsulinämische-euglykämische und hyperglykämische Klemme durchgeführt. Während der euglykämischen Klammer wird Insulin mit 40 Mikroeinheiten/Quadratmeter.Minute infundiert (mU/m2.min) und Glukose wird durch variable Glukose-20%-Infusion bei 5 mmol/l gehalten. Diese Technik ermöglicht Nierenmessungen während der Normoglykämie bei allen Teilnehmern. Nach 3 Stunden Insulininfusion und einer einstündigen Ruhephase zum Abbau von exogenem Insulin wird Glucose infundiert, um eine Plasmakonzentration von 15 mmol/l zu erreichen. In dieser Angelegenheit können Nierentests unter stabiler Hyperglykämie durchgeführt werden. Aus der euglykämischen Klemme wird die Insulinsensitivität aus der infundierten Glucosemenge (M-Wert) bestimmt. Blut wird während Hyperglykämie aufbewahrt, um Messungen der Beta-Zell-Funktion zu erhalten, einschließlich der Insulinsekretion der 1. Phase, der Insulinsekretion der 2. Phase und der Arginin-induzierten Insulinsekretion.

(kardio-)vaskuläre Maßnahmen Nach einer Eingewöhnungszeit von >5 Minuten wird der Blutdruck dreimal am nichtdominanten Arm mit einem automatischen oszillometrischen Gerät (Dinamap®, General Electric (GE) Healthcare) gemessen. Die systemische Hämodynamik wird mit einem automatisierten Monitor für Schlag-zu-Schlag-Blutdruck und EKG-Aufzeichnung (Nexfin®, BMEYE, Amsterdam, Niederlande) gemessen. Die Körperzusammensetzung wird durch Bioimpedanzanalyse mit dem tetrapolaren Soft Tissue Analyzer® (STA, Akern, Florenz, Italien) beurteilt. Die mikrovaskuläre Funktion wird anhand der Kapillardichte der Nagelfalzhaut am Mittelfinger gemessen, und der Hautblutfluss wird mit einer Laser-Doppler-Sonde gemessen. Applanationstonometrie unter Verwendung des SphygmoCor®-Systems (Atcor Medical, West Ryde, Australien) wird durchgeführt, um Variablen der Arteriensteifigkeit an der Speichenarterie des nicht dominanten Arms zu messen.

Stuhluntersuchungen Jeder Teilnehmer entnimmt vor den Baseline-Untersuchungen und einmal vor den Langzeit-Nachsorgeuntersuchungen eine Stuhlprobe. Zu Hause muss eine Kotprobe bei Raumtemperatur und eine im Gefrierschrank gelagert werden, und bei Ankunft in der CRU wird der Kot bei -20⁰C bzw. -80⁰C gelagert.

SICHERHEIT (BERICHTERSTATTUNG) In Übereinstimmung mit den Richtlinien von ICH-GCP, der Europäischen Richtlinie über klinische Prüfungen (2001/20/EG) und den lokalen Vorschriften informiert der Prüfer die Probanden und das überprüfende Ethical Review Board (ERB), wenn etwas passiert, auf deren Grundlage es scheint, dass die Nachteile der Teilnahme erheblich größer sein können als im Forschungsantrag vorgesehen.

Meldung Der Prüfarzt ist für die Meldung der SUE und SUSARs an das akkreditierte ERB verantwortlich. Dies erfolgt innerhalb von 15 Tagen nach erster Kenntnis über das angegebene Webportal („ToetsingOnline“), was automatisch zur Information der jeweiligen nationalen Gesundheitsbehörden führt. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen SAEs und SUSARs beträgt diese Frist 7 Tage für einen vorläufigen Bericht („beschleunigt“) und weitere 8 Tage für die Fertigstellung des Berichts.

Das beteiligte pharmazeutische Unternehmen (AstraZeneca) wird über alle SUE, Schwangerschaft, klinisch relevante Überdosierung und unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESIs), sofern vorhanden, informiert.

Überwachung Wie von GCP gefordert, wird ein Überwachungsverfahren durchgeführt, um den Fortschritt der klinischen Studie zu überwachen und sicherzustellen, dass sie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Standardarbeitsanweisungen (SOPs), GCP und den geltenden Vorschriften durchgeführt, aufgezeichnet und gemeldet wird Anforderungen.

Statistischer Analyseplan Alle Tests auf Unterschiede zwischen den Behandlungen werden auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von <0,05 durchgeführt. Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputationstechnik angewendet und mit einer vollständigen Fallanalyse verglichen. Die Population der Wirksamkeitsanalyse basiert auf dem Per-Protocol-Prinzip (PP), d. h. alle Probanden, die den gesamten Behandlungszeitraum mit der ursprünglich zugewiesenen Behandlung abgeschlossen haben. Bei allen Patienten, die eine oder mehrere Dosen der Studienmedikation erhalten haben, wird eine Sicherheitsanalyse durchgeführt.

Um die Effekte zwischen den beiden Studienarmen zu vergleichen, werden die Prüfärzte t-Tests und/oder multivariable lineare Regressionsmodelle durchführen. Die letztgenannte Technik ermöglicht es uns, kontinuierliche Ergebnisvariablen und sowohl kontinuierliche als auch dichotome unabhängige Variablen zu verwenden. Der interessierende Wirksamkeitsendpunkt wird dem Modell als abhängige Variable hinzugefügt.

Unsere primären Ergebnisse werden die wichtigsten Ergebnisse zum Testen der Hypothese sein, dass der SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin im Vergleich zum SU Gliclazid eine Verbesserung der renalen Hämodynamik bewirkt. Die große Menge an sekundären/explorativen Endpunkten rechtfertigt möglicherweise die Verwendung von Korrekturen für mehrere Tests. Es wird jedoch zunehmend darüber diskutiert, ob dies getan werden sollte, da das Risiko von Fehlern 2. Art erhöht ist, was dazu führen könnte, dass potenziell nützliche Beobachtungen vorzeitig verworfen werden. Wie kürzlich betont wurde, kann in einer hypothesengenerierenden Studie – wie der aktuellen Studie – eine Korrektur für mehrere Ergebnisse nachteilig sein. Eine endgültige Entscheidung wird im detaillierten statistischen Analyseplan (SAP) vor der Durchführung der Analyse getroffen.

13. ETHIK Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (64. Generalversammlung des Weltärztebundes (WMA), Fortaleza, Brasilien, Oktober 2013) für biomedizinische Forschung am Menschen und in Übereinstimmung mit ICH-GCP durchgeführt. Der Prüfer stellt sicher, dass alle Aspekte der institutionellen ERB-Überprüfung in Übereinstimmung mit den aktuellen institutionellen, lokalen und nationalen Vorschriften durchgeführt werden.

Studienmedikation Die Teilnehmer werden für eine 12-wöchige Behandlung mit zwei verschiedenen aktiven Studienwirkstoffen randomisiert. Folglich können unabhängig von der Behandlungszuteilung vorteilhafte Wirkungen erwartet werden, da sowohl SGLT-2-Inhibitoren als auch SU-Derivate die glykämische Kontrolle verbessern. Beide Studienmedikationen sind für die blutzuckersenkende Behandlung bei T2DM-Patienten zugelassen und gelten auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten als sicher. Darüber hinaus können SGLT-2-Hemmer im Vergleich zu Gliclazid im Allgemeinen den Blutdruck und das Körpergewicht senken.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Dapagliflozin sind Hypoglykämie (insbesondere bei Anwendung in Kombination mit einem SU-Derivat oder Insulin) und genitale Pilz- und Harnwegsinfektionen. Bei Gliclazid sind Hypoglykämie und verschwommenes Sehen in der Anfangsphase der Behandlung (aufgrund von Veränderungen des Blutzuckerspiegels) die häufigsten Nebenwirkungen. Wie in allen Arzneimittelinterventionsstudien werden die Prüfärzte in dieser Studie die Patienten während des Nachsorgebesuchs und durch telefonische Beratung gemäß GCP engmaschig auf unerwünschte Arzneimittel- und Studienereignisse überwachen. Die Teilnehmer können sich rund um die Uhr an das Forschungspersonal wenden.

Sicherheitsaspekte Die Studienuntersuchungen/Tests gelten als sicher. Es sind keine invasiven Verfahren (außer intravenösen peripheren Kathetern) beteiligt. Während der Studientests werden zwei "Diagnostika" (d.h. Inulin und PAH) verabreicht werden müssen; beide Mittel sind inert und haben keine Nebenwirkungen. Die Gesamtmenge an entnommenem Blut beträgt 500 ml während eines Gesamtzeitraums von 16 Wochen. Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten, da das entnommene Blutvolumen pro Besuch relativ gering ist, insbesondere im Vergleich zur regulären Blutspende, mit 500 ml pro Spende (und ist 5 x jährlich für Männer und 3 x für Frauen erlaubt).

Veröffentlichungsrichtlinie AstraZeneca wird alle beabsichtigten Veröffentlichungen und Abstracts zur Verfügung stellen, die mindestens 30 Tage bzw. 7 Tage vor der Einreichung eingereicht werden. AstraZeneca kann Vorschläge zur Änderung des Wortlauts einer geplanten Veröffentlichung oder eines Abstracts in Bezug auf die Studie machen und/oder die Ergebnisse. Der Prüfer des Sponsors ist nicht verpflichtet, solche Änderungen umzusetzen, es sei denn, die örtlichen behördlichen Anforderungen geben etwas anderes vor.

Die Daten werden auf einschlägigen nationalen und internationalen wissenschaftlichen Tagungen präsentiert und in Fachzeitschriften mit Peer-Review veröffentlicht.