Wirksamkeit von Chloroquin (CQ) allein im Vergleich zu gleichzeitigem CQ und Primaquin bei einer Plasmodium-Vivax-Infektion

ZIEL – Bewertung der Wirksamkeit von gleichzeitig verabreichtem Chloroquin+Primaquin (CQ+PQ) vs. CQ allein (PQ wird auf Tag 28 der CQ-Therapie verschoben) als schizontozide Therapie (28-tägige Nachbeobachtung) und als radikale Heilung bei unkomplizierter P. vivax-Malaria (6-Monats-Follow-up). Speziell:

• Messung der klinischen und parasitologischen Wirksamkeit von CQ+PQ im Vergleich zu CQ allein über 28 Tage Nachbeobachtung.
• Messung der Zeit bis zur ersten rezidivierenden vivax-Malaria-Episode zwischen Tag 29 und 180 der Nachbeobachtung.

METHODEN - Dies ist eine randomisierte Open-Label-Methode. Die Dauer der Nachbeobachtung zur Bewertung der CQ-Wirksamkeit als schizontötendes Medikament betrug 28 Tage. Die Dauer der vollständigen Nachsorge zum Nachweis rezidivierender P. vivax-Infektionen durch passive Überwachung betrug sechs Monate. Alle Patienten im CQ-Monotherapie-Arm erhielten 7 Tage lang PQ (3,5 mg/kg Gesamtdosis), beginnend am 28. Tag der Nachbeobachtung.

2.1 STUDIENGEBIET UND BEVÖLKERUNG - Die Studie wurde in der Stadt Cruzeiro do Sul im Bundesstaat Acre im westlichsten Teil des Amazonasbeckens von Brasilien durchgeführt. Die Studienpopulation bestand aus Patienten im Alter von über 5 Jahren, bei denen eine unkomplizierte P. vivax-Malaria diagnostiziert wurde und die die Erlaubnis zur Aufnahme in die Studie erteilten.

2.2 EINSCHLUSSKRITERIEN – Monoinfektion mit P. vivax, Alter > 5 Jahre, Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Achselhöhlentemperatur ≥ 37,5 °C (oder Fieber in der Vorgeschichte in den letzten 48 Stunden) oder Zustimmung zur Einhaltung der Studie und der schriftlichen Bereitstellung informierte Zustimmung.

2.3 AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE REGISTRIERUNG – schwere Malaria, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, schwere Unterernährung (Altersgewicht ≤ 3 Standardabweichungen unter dem Mittelwert), Co-Infektion mit anderen Plasmodium-Spezies, schwere Anämie (Hg < 8 g/100 ml), Überempfindlichkeit gegen CQ oder PQ, fieberhafte Zustände, die durch andere Krankheiten als Malaria verursacht werden, schwere oder chronische Erkrankungen, schwangere oder stillende Frauen, Vorgeschichte von Hämolyse oder schwerer Anämie oder regelmäßige Medikation, die die Pharmakokinetik von Antimalaria beeinträchtigen kann.

2.4 REGISTRIERUNGSVERFAHREN 2.4.1. KLINISCHE BEWERTUNG – Alle Patienten wurden auf Anzeichen einer anderen fieberhaften Erkrankung als Malaria und Anzeichen einer schweren Erkrankung/Gefahr untersucht, um den Patienten von der Teilnahme an der Studie auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter wurden nach Schwangerschaft und Stillzeit gefragt. Beim Screening und bei jedem weiteren Besuch wurde der Patient nach Fieber in den letzten 48 Stunden gefragt und seine aktuelle Temperatur gemessen. Alle Krankheiten/chirurgischen Zustände, Arzneimittelallergien, die Verwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Präparaten wurden aufgezeichnet. Die Pulsfrequenz, Atemfrequenz, Größe, das Gewicht des Patienten und die Ergebnisse einer grundlegenden körperlichen Untersuchung wurden aufgezeichnet. Dies wurde beim Screening und bei jedem nachfolgenden Besuch durchgeführt.

2.5. LABORAUSWERTUNGEN VOR ORT a - Urin-β-HCG-Schwangerschaftstest wurde an Frauen im Alter von 13 bis 49 Jahren durchgeführt b - Zwei dicke Blutausstriche wurden am Tag 0 und bei jedem Nachsorgetermin (Tag 1, 2, 3, 7, 14 , 21, 28, 180). Ein dicker Abstrich wurde vor Ort untersucht, um Parasitenarten und eine formale Parasitenzählung zu verifizieren. Der zweite Objektträger wurde zur späteren Untersuchung archiviert. Zwei qualifizierte Mikroskopiker lesen alle Objektträger unabhängig voneinander. Nicht übereinstimmende Ergebnisse wurden von einem dritten Mikroskopiker erneut untersucht, und die Parasitendichte wurde durch Mittelung der beiden am nächsten liegenden Zählungen berechnet. Die mikroskopische Diagnose von Malaria (Parasiten-spezifische DNA- und Gametozyten-spezifische RNA-Transkripte) wurde weiter durch quantitative Echtzeit-PCR an den Tagen 0, 1, 2, 3, 28 und am Tag eines Wiederauftretens des Parasiten bestätigt.

c – Venöse Blutproben wurden an den Tagen 0, 1, 2, 3, 7, 28 und am Tag eines Wiederauftretens des Parasiten entnommen. Es wurde für G6PD-Tests vor Ort und ein großes Blutbild und eine Hämoglobinmessung sowie für die Erstellung dicker Abstriche verwendet. Plasmaproben wurden bei -80 °C (oder flüssigem Stickstoff) gelagert und für immunologische Messungen (Antikörper, Zytokine) an das Zentrallabor in São Paulo versandt. Die verbleibenden Vollblut-Aliquots wurden für DNA- und RNA-Extraktion und CQ-Messungen (je später an den Tagen 0 und 28 und am Tag eines Wiederauftretens des Parasiten) kryokonserviert. Die am Tag 0 und am Tag des Wiederauftretens eines Parasiten entnommenen Vollblutproben wurden für Ex-vivo-Arzneimittelresistenztests kryokonserviert.

d – Blutproben, die an den Tagen 14, 21 und 180 entnommen wurden, wurden für Hämoglobinmessungen und zur Herstellung dicker Abstriche verwendet. Verbleibende Fingerabstrich-Blutproben wurden auf FTA-Membranen zur Langzeit-DNA-Lagerung bei 4°C aufgetragen.

e - Der G6PD-Test wurde am Tag 0 vor Ort durchgeführt. Wenn der Patient einen G6PD-Mangel aufwies, wurde er/sie ausgeschlossen.

2.6 ANSCHLIESSENDE NACHVERFOLGUNG Jeder Patient wurde an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 und 180 klinisch erneut untersucht. Venöse Blutproben (Tage 1, 2, 3, 7, 28) oder kapillare (Fingerstich-) Blutproben (Tage 14, 21, 180) wurden bei jedem Besuch und an jedem anderen Tag, wenn der Patient spontan mit Fieber zurückkehrt, auf Malariaparasiten untersucht oder sich verschlechternde Symptome.

Hämoglobinstatus – gemessen an den Tagen 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 180 und am Tag eines Wiederauftretens des Parasiten.

Testen des Arzneimittelspiegels – venöses Blut sollte an den Tagen 0, 7, 28 und am Tag der wiederkehrenden Parasitämie entnommen werden, um die Konzentrationen von CQ zu messen.

Molekulare Tests – P. vivax-Isolate von rezidivierenden Infektionen bis Tag 28 würden genotypisch mit denen von Tag 0 verglichen, wobei ein Panel von 14 hochgradig polymorphen Mikrosatellitenmarkern verwendet wird, um festzustellen, ob das Rezidiv auf die einzige oder die Hauptparasitenpopulation zurückzuführen ist, die in vorhanden ist die ursprüngliche Infektion, auf eine geringfügige Parasiten-Subpopulation, die am Tag 0 nachgewiesen werden konnte, oder auf eine völlig andere Parasitenpopulation.

2.7 BEHANDLUNG Alle Teilnehmer erhielten CQ (Gesamtdosis 25 mg Base/kg) und PQ (Gesamtdosis 3,5 mg/kg) unter Aufsicht einer Studienschwester.

CQ: an den Tagen 0 (10 mg/kg), 1 und 2 (7,5 mg/kg). PQ: einmal täglich (0,5 mg/kg) für sieben Tage, beginnend entweder am Tag 0 der CQ-Behandlung (Arm mit gleichzeitiger CQ-PQ-Behandlung) oder am Tag 28 (Arm mit alleiniger CQ-Behandlung).

2.8 NACHVERFAHREN 2.8.1. Aktive Überwachung – Die Studienteilnehmer wurden an den Tagen 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 und 180 besucht. Bei jedem Besuch wurde ein Fragebogen ausgefüllt, in dem nach Anamnese oder Fieber im aktuellen oder im vorangegangenen Monat gefragt wurde, und es wurde eine venöse oder kapillare Probe zur Blutbilduntersuchung und zur Untersuchung auf Parasitämie entnommen.

2.8.2. Passive Überwachung - Den Patienten wurde geraten, an jedem Tag ins Gesundheitszentrum zurückzukehren, wenn Symptome, Anzeichen einer Gefahr (nicht in der Lage zu trinken oder zu stillen, alles zu erbrechen, Krämpfe, Lethargie oder Bewusstlosigkeit, Unfähigkeit zu sitzen oder zu stehen, Atembeschwerden) auftreten. , wenn sie noch krank sind oder ein Grund zur Sorge besteht. Während der PQ-Verabreichung sollte jeder, der über dunklen Urin oder Bauchkrämpfe (Anzeichen von Toxizität) berichtet, einen Arzt aufsuchen.

2.8.3. Notfallbehandlung – Eine rezidivierende Vivax-Parasitämie innerhalb von 28 Tagen ist möglicherweise eine rezidivierende Infektion. Diese Patienten würden erneut mit dem Standardschema der CQ-PQ-Co-Verabreichung behandelt und würden in der Studie bleiben. Nach 28 Tagen ist eine rezidivierende Vivax-Parasitämie eher ein Rückfall oder eine Neuinfektion. Diese Patienten würden mit dem Standard-CQ-PQ-Koadministrationsschema behandelt werden. Patienten, die eine schwere Malaria entwickeln, würden ins Krankenhaus eingeliefert und gemäß den Richtlinien des brasilianischen Gesundheitsministeriums behandelt.

2.8.4. Abbruch/Rücktritt von Teilnehmern aus der Studienbehandlung Jeder Teilnehmer hatte das Recht, jederzeit von der Studie zurückzutreten. Der Prüfarzt würde einen Teilnehmer zurückziehen, wenn der Teilnehmer eine Bluttransfusion oder einen Abfall des Hb auf weniger als 7 g/dl oder eine makroskopische Hämoglobinurie oder einen Abfall des Hb um > 25 % (innerhalb der ersten 14 Tage oder 8 Wochen, wie oben) oder signifikante Protokollabweichung, Krankheitsprogression, Verlust der Nachsorge, Verwendung von Arzneimitteln mit Antimalaria-Aktivität, ein wichtiges unerwünschtes Ereignis oder ein Notfallereignis.

ENDPUNKTE 3.1 Schizontozide Wirksamkeit von Chloroquin Sie wurde durch das Rezidivrisiko bis Tag 28 im Arm mit nur CQ abgeleitet.

• Schizontozides Therapieversagen (TF): klinische Verschlechterung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bei Vorliegen einer asexuellen Parasitämie ODER asexueller Parasitämie mit einer Temperatur > 37,5 °C zwischen Tag 3 und 28 ODER Parasitämie zwischen Tag 7 und 28, unabhängig vom klinischen Zustand.
• Angemessene schizontozide Reaktion (ACR): Fehlen einer Parasitämie an den Tagen 7, 14, 21 und 28, ohne dass zuvor die Kriterien von TF erfüllt wurden.

3.2 Sicherheitsendpunkte Die Hauptsorge bei PQ liegt im Risiko schwerer hämolytischer Reaktionen und eines Abfalls des Hämoglobins. Eine Abnahme des Hämoglobins kann jedoch auch nach P. vivax-Malaria auftreten. Daher ist es wichtig, auf Anzeichen einer Hämolyse und einen klinisch signifikanten Hb-Abfall zu achten. Die Hämoglobinkonzentration wurde an den Tagen 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 und 180 bestimmt, wobei die niedrigsten Werte von Tag 3 bis 14 erwartet wurden.

3.2.1.Unerwünschtes Ereignis (AE): Jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden ist, ohne notwendigerweise einen kausalen Zusammenhang.

3.2.2.Nebenwirkung (AR). Ein unerwünschtes und unbeabsichtigtes Anzeichen, Symptom oder eine Krankheit, bei der ein vermuteter kausaler Zusammenhang mit der Studienmedikation vermutet wird.

3.2.3. Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE). Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis zum Tod oder Todesrisiko führt, einen Krankenhausaufenthalt erfordert, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt.

DEFINITION DER BEHANDLUNGSERGEBNISSE

• Frühzeitiges Therapieversagen (ETF)

  • Gefahrenzeichen oder schwere Malaria an Tag 1, 2 oder 3 bei Vorliegen einer Parasitämie
  • Parasitämie an Tag 2 höher als an Tag 0, unabhängig von der Axillartemperatur
  • Parasitämie an Tag 3 mit Achseltemperatur ≥ 37,5 ºC
  • Parasitämie an Tag 3 ≥25 % der Anzahl an Tag 0
• Spätes Behandlungsversagen

• Spätes klinisches Versagen (LCF)

  • Gefahrenzeichen oder schwere Malaria bei Vorliegen einer Parasitämie an einem beliebigen Tag zwischen Tag 4 und Tag 28 bei Patienten, die zuvor keines der Kriterien für ein frühes Therapieversagen erfüllten
  • Parasitämie an einem beliebigen Tag zwischen Tag 4 und Tag 28 mit axillärer Temperatur ≥ 37,5 °C (oder Fieber in der Anamnese) bei Patienten, die zuvor keines der Kriterien für ein frühes Therapieversagen erfüllten
• Spätes parasitologisches Versagen (LPF) – Parasitämie an einem beliebigen Tag zwischen Tag 7 und Tag 28 mit axillarer Temperatur < 37,5 °C bei Patienten, die zuvor keines der Kriterien für frühes Therapieversagen oder spätes klinisches Versagen erfüllten.
• Angemessenes klinisches und parasitologisches Ansprechen - Keine Parasitämie an Tag 28, unabhängig von der Temperatur, bei Patienten, die zuvor keines der Kriterien von ETF, LCF oder LPF erfüllten.