Europäische prospektive Kohortenstudie zu Enterobacteriaceae mit Resistenz gegen Carbapeneme (EURECA)

HYPOTHESE:

H1: 5 unabhängige Prädiktoren für Heilung und Mortalität können identifiziert werden, einschließlich aktiver empirischer Therapie, frühzeitiger gezielter optimierter Therapie und frühzeitigem Quellenmanagement, falls erforderlich.

H2: Bei Lungenentzündung, cIAI (komplizierte intraabdominelle Infektion) und BSI (Blutstrominfektion), Kombinationstherapie mit zwei Wirkstoffen, von denen einer (falls verfügbar) ein „aktives“ Beta-Lactam ist (wie Meropenem oder Imipenem, wenn minimale Hemmkonzentration [MHK] < 16 mg/L, Aztreonam, wenn das Isolat empfindlich ist, wie bei vielen Metallo-Beta-Lactamase-Produzenten, oder Cephalosporin, wenn das Isolat empfindlich ist, wie bei einigen OXA-48-Produzenten). Bei cUTI (komplizierte Harnwegsinfektion) ist eine Monotherapie mit einem „aktiven“ Beta-Lactam wie oben, Colistin oder einem Aminoglykosid (falls in vitro aktiv) genauso wirksam wie eine Kombinationstherapie.

H3. Die klinische Heilungsrate beim Test of Cure (TOC) beträgt mit BAT 50 %. H4: Spezifische Carbapenemase-Typen haben keinen unabhängigen Einfluss auf die Heilungsrate oder Mortalität.

H5: CRE-Infektionen, die durch Isolate verursacht werden, die eine Carbapenem-MHK < 16 mg/l aufweisen, sind mit einer höheren Heilungswahrscheinlichkeit und einer geringeren Sterblichkeit verbunden.

H6: Es können fünf signifikante unabhängige Prädiktoren (Risikofaktoren) für eine CRE-Infektion gefunden werden.

H7: Die zielgerichteten Infektionen aufgrund von CRE sind signifikant und unabhängig mit höherer Mortalität, Krankenhausaufenthalt und Krankenhauskosten verbunden als Infektionen, die durch Carbapenem-empfindliche Enterobacteriaceae (CSE) verursacht werden, oder als andere Krankheiten, die einen Krankenhausaufenthalt verursachen.

BESTIMMTE ZIELE. O1. Charakterisierung der Merkmale, des klinischen Managements und der Ergebnisse von Krankenhauspatienten mit cIAI, Pneumonie, cUTI und BSI, verursacht durch CRE und CRAB.

O1A. Bereitstellung von Kohorten von Patienten mit den durch CRE und CRAB verursachten gezielten Infektionen, die schließlich als historische Kohorten für den Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit neuerer Medikamente gegen diese Organismen verwendet würden.

O1B. Identifizierung der Outcome-Prädiktoren von Patienten mit cIAI, Pneumonie, cUTI und BSI verursacht durch CRE und CRAB, mit Identifizierung der besten alternativen Therapie (BAT).

O1C. Explorative Untersuchung der Bedeutung der spezifischen Carbapenemase und Carbapenem-MIC für das Outcome von CRE- und CRAB-Infektionen.

O2. Identifizierung der Risikofaktoren für durch CRE verursachte Zielinfektionen, um ein effizienteres Design zukünftiger randomisierter klinischer Studien für diese Infektionen zu ermöglichen.

O3. Bewertung der Mortalität, Dauer des Krankenhausaufenthalts und der Krankenhauskosten im Zusammenhang mit durch CRE verursachten Zielinfektionen.

DESIGN UND STUDIEN Um die oben genannten Ziele zu erreichen, wurde ein prospektives, multinationales, multizentrisches, beobachtendes und analytisches Projekt mit 3 Studien konzipiert.

Studie 1. Für die Analyse von Outcome-Prädiktoren von CRE- und CRAB-Infektionen (Ziel 1) wird eine prospektive Kohortenstudie von Patienten mit den Zielinfektionen aufgrund von CRE und CRAB durchgeführt.

Studie 2. Zur Analyse von Risikofaktoren für Zielinfektionen durch CRE (Ziel 2) wird eine verschachtelte Fall-Kontroll-Kontrolle durchgeführt. Die erste Kontrollgruppe wird aus übereinstimmenden Patienten mit CSE-Infektionen gebildet, und die zweite Kontrollgruppe wird aus zugelassenen Patienten gebildet, die nicht durch CRE oder CSE infiziert sind.

Studie 3. Zur Analyse der Kosten, Auswirkungen auf das Ergebnis und der Aufenthaltsdauer im Zusammenhang mit durch CRE verursachten Zielinfektionen (Ziel 3) wird eine abgestimmte Kohortenstudie durchgeführt. Die Kohorten werden aus ausgewählten Patienten mit Infektionen aufgrund von CRE und Patienten mit Infektionen aufgrund von CSE (identisch mit der CSE-Kontrollgruppe oben) gebildet. Zusätzlich wird eine Kontrollgruppe zugelassener Patienten untersucht, die nicht mit CRE oder CSE infiziert sind (identisch mit der oben genannten zugelassenen Kontrollgruppe).

EINSTELLUNG Diese Studie wird in 50 europäischen Krankenhäusern aus Spanien, Italien, Griechenland, der Türkei, Serbien, Kroatien, Montenegro, dem Kosovo, Albanien, Bulgarien und Rumänien durchgeführt.

STUDIENZEITRAUM Der Rekrutierungszeitraum der Studie ist von Februar 2016 bis Juni 2017 geplant.

ENDPUNKTE (WICHTIGSTE ERGEBNISVARIABLEN) Siehe unten

STUDIENVARIABLEN UND DEFINITIONEN

• CRE: jedes als Enterobacteriaceae identifizierte Isolat mit einer minimalen Hemmkonzentration (MIC) von ≥ 1 mg/l bei Verwendung einer beliebigen Verdünnungsmethode und/oder ≤ 22 mm bei Verwendung einer Blättchendiffusionsmethode für Imipenem oder Meropenem (10-µg-Blättchen); alle anderen gelten als Carbapenem-empfindlich (CSE), aber Meropenem- und Imipenem-empfindliche Isolate, die eine Resistenz gegen Ertapenem zeigen, werden ausgeschlossen.
• KRABBE: Jedes als Acinetobacter baumannii identifizierte Isolat mit einer minimalen Hemmkonzentration (MIC) von ≥ 16 mg/l für Imipenem oder Meropenem bei Verwendung einer beliebigen Verdünnungsmethode und/oder ≤ 17 mm für Meropenem und/oder ≤ 15 für Imipenem bei Verwendung eines Blättchens. Diffusionsmethode.
• Unabhängige Variablen für Studie 1: Demographie, Komorbiditäten bei Erwachsenen (Charlson-Index), Komorbiditäten bei Kindern (ARPEC-PPS-Definitionen), Art des Erwerbs, Schweregrad des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms bei Erwachsenen, Sepsis-Kriterien bei Kindern, Pitt-Score, SOFA-Score, APACHE- II-Score, PIM2, invasive Verfahren, Neutropenie, mikrobiologische Variablen (poly- oder monomikrobielle Infektion, Carbapenemase-Produzent, Carbapenemasen-Typ, Anfälligkeitsprofil, Carbapenem-MHK), klinisches Management (Quellenkontrolle und Unterstützungstherapie), antimikrobielle Therapie.
• Unabhängige Variablen für Studie 2: Demographie, Dauer des Krankenhausaufenthalts, epidemiologische Variablen (Reisen, früherer Kontakt mit Personen, die von CRE kolonisiert wurden, früherer Krankenhausaufenthalt, Aufenthalt in einem Pflegeheim oder einer anderen Langzeitpflegeeinrichtung, frühere Kolonisierung von CRE), Komorbiditäten, Art des Erwerbs , SIRS-Schweregrad bei Erwachsenen, Sepsis bei Kindern, Pitt-Score, SOFA-Score, APACHE-II-Score, PIM2, invasive Eingriffe, Neutropenie, Art der Infektion, mikrobiologische Variablen, erhaltene Antibiotika in den letzten 3 Monaten.
• Unabhängige Variablen für Studie 3: alle in Studie 2 eingeschlossenen.

DATENSAMMLUNG UND NACHVERFOLGUNG Die Daten werden von geschulten lokalen Ermittlern gesammelt. Die Patienten werden ab Tag 0 30 Tage lang nachbeobachtet. Daten vor Studieneintritt werden durch Überprüfung der Krankenakten oder Befragung des Patienten, seiner Familie oder des behandelnden Gesundheitspersonals erhoben. Danach werden die Patienten prospektiv nachbeobachtet. Wenn die Patienten vor der Beurteilung entlassen wurden, muss das Ergebnis durch einen ambulanten Besuch oder einen Telefonanruf gemäß einem vorgefertigten Fragebogen beurteilt werden.

MIKROBIOLOGISCHE STUDIEN. Alle Eingriffe werden lokal unter Verwendung anerkannter mikrobiologischer Standardprotokolle durchgeführt. Isolate, die gemäß den obigen Kriterien als CRE oder CRAB identifiziert wurden, werden lokal auf Carbapenemase-Produktion unter Verwendung des CARBA-NP-Tests untersucht. Empfindlichkeitstests für wichtige antimikrobielle Wirkstoffe werden gesammelt. Isolatkonservierung CRE- und CRAB-Isolate werden lokal bei mindestens -20 °C konserviert.

SICHERHEITSBEWERTUNG In dieser Studie werden keine Prüfmedikamente verwendet. Unerwünschte Ereignisse werden während der Nachverfolgung als eine Variable von Interesse für Analysezwecke erfasst.

PROBENGRÖSSE:

• Studie 1 Die Stichprobengröße für die CRE- und CRAB-Kohorten wurde so berechnet, dass die Kohorten als „historische“ Kohorten für zukünftige Vergleiche mit neuen Medikamenten für CRE und CRAB dienen können. Um dies zu tun, und weil die Schätzungen für die Ergebnisvariable des neuen Medikaments unbekannt sind, versuchen wir, die klinische Heilungsrate von BAT mit einem Konfidenzintervall von 95 % und einer Genauigkeit von 8 % zu schätzen. Für eine geschätzte Heilungsrate von 50 % basierend auf Daten aus früheren Studien werden 151 Patienten für jeden der fünf Infektionstypen benötigt (aufgrund von CRE: cUTI, Pneumonie, cIAI und BSI; auf Grund von CRAB: BSI). Da jedoch etwa 25 % der Patienten keine BAT erhalten, benötigen wir 201 Patienten pro Infektionstyp, mit Ausnahme von BSI aufgrund von A. baumannii, für die wir 221 benötigen, da einige Blutisolate als Acinetobacter spp Spezies wird nicht A. baumannii sein (insgesamt 1025 Patienten). Eine solche Stichprobengröße wird auch ausreichen, um die beste verfügbare Therapie mit den fusionierten CRE-Kohorten zu untersuchen.
• Studie 2: Die CRE-Fallgruppe wird aus 248 Patienten mit CRE-Infektionen gebildet, die aus der Kohorte von Studie 1 ausgewählt wurden. Für jeden CRE-Fall werden ein CSE-Kontrollpatient und 3 nicht infizierte Kontrollpatienten ausgewählt. Aufgrund möglicher Heterogenität aufgrund der unterschiedlichen Infektionstypen haben wir uns für eine Überstichprobe mit einem Verhältnis von 248/201*100 % entschieden. Die Anzahl der übereinstimmenden Kontrollen wurde auf vier gewählt, was bekanntermaßen die Aussagekraft vollständiger Kohortendaten gut annähert.
• Studie 3 Die CRE-, CSE- und nicht-infizierten Kohorten werden aus denselben Patienten wie in Studie 2 gebildet. Daher ist die Begründung für die Stichprobengröße dieselbe wie für Studie 2, jedoch mit der Präzisierung, dass das verschachtelte Fall-Kontroll-Matching jetzt als ein betrachtet wird Probenahme der Belichtungsdichte.

STATISTISCHE ANALYSE

• Studie 1. Die mit der Exposition gegenüber verschiedenen Variablen verbundenen Ergebnisse werden verglichen; Die gezielten Expositionen werden empirische aktive antimikrobielle Therapie, frühzeitige gezielte optimierte Therapie und frühzeitige Quellenkontrolle sein. Antimikrobielle Regime werden als empirische (verabreicht, bevor die Empfindlichkeitsprüfung verfügbar ist) und gezielte (danach) Therapie analysiert. Der primäre Endpunkt „Mortalität jeglicher Ursache bis Tag 30“ wird mit Überlebensmethoden (Kaplan-Meier, Cox-Regression) analysiert. Der andere primäre Endpunkt „klinisches Ansprechen bei TOC“ wird als dichotomer Endpunkt analysiert, Regressionsanalysen verwenden das logistische Regressionsmodell. Die Analyse der sekundären Endpunkte erfolgt analog. Die mikrobiologische Reaktion bei TOC ist ein polychotomes Ergebnis und wird mit multinomialer logistischer Regression analysiert. Die Passform wird durchgehend bewertet. Die Variablenauswahl basiert auf dem Informationskriterium von Akaike.
• Studie 2. Die Exposition von Patienten gegenüber potenziellen Risikofaktoren wird zwischen CRE-Fällen und CSE-Kontrollen sowie zwischen CRE-Fällen und zugelassenen Kontrollen verglichen. Es wird eine stratifizierte und gewichtete Cox-Analyse durchgeführt. Mehrstufige Krankenhausdaten (lokale CRE-Rate, antimikrobieller Verbrauch, Maßnahmen zur Infektionskontrolle) werden in den obigen Analysen ebenfalls berücksichtigt.
• Studie 3. Die Auswirkungen einer CRE-Infektion auf Mortalität, Aufenthaltsdauer, Kosten, Dauer des Krankenhaus- und Intensivaufenthalts und Dauer der mechanischen Beatmung von Patienten werden im Vergleich zu denen einer CSE-Infektion und aufgenommener Patienten bewertet. Alle Zeit-bis-Ereignis-Ergebnisse (für Kosten und zusätzliche Krankenhaus-/Intensivstationstage siehe unten) werden unter Verwendung von Überlebenstechniken verglichen. Da der Ausgang Infektion durch CRE den konkurrierenden Risiken Tod im Krankenhaus ohne CRE-Infektion und lebender Entlassung aus dem Krankenhaus mit oder ohne CRE-Infektion unterliegt, sollen die Analysen um die der konkurrierenden Endpunkte ergänzt werden. Die Passform wird durchgehend bewertet. Tage außerhalb des Krankenhauses/auf der Intensivstation werden anhand des Multistate-Ansatzes von Beyersmann et al. geschätzt. Die Variablenauswahl basiert auf dem Informationskriterium von Akaike. Die Passform wird durchgehend bewertet.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN. Vor der Einrichtung eines Studienzentrums wird die Genehmigung der zuständigen Aufsichtsbehörde und der örtlichen Ethikkommissionen für Forschung oder IRBs eingeholt, um die Studie gemäß den behördlichen Anforderungen durchzuführen. Dies ist eine Beobachtungsstudie und daher wird im Auftrag der Untersuchung keine Intervention durchgeführt. Die Behandlung aller Patienten, einschließlich aller verschriebenen Antibiotikatherapien, wird vom zuständigen Arzt/Team ohne jegliche Einmischung entschieden. Die Verarbeitung der in dieser Studie erhobenen personenbezogenen Patientendaten erfolgt gemäß dem Datenschutzgesetz von 1998 und der Europäischen Datenschutzrichtlinie.

ÜBERWACHUNG Die Studie wird auf Qualität und Konsistenz der Daten überwacht.