Natürlicher Zyklus/Progesteron-angereichertes Protokoll zur Vorbereitung des Endometriums für den Transfer von gefrorenen/aufgetauten Embryonen

Natürlicher Zyklus/Progesteron-verstärktes Protokoll für die Endometriumvorbereitung für den Transfer von gefrorenen/aufgetauten Embryonen Studientyp: Deskriptive Pilotstudie eines neuartigen Protokolls für die Endometriumvorbereitung für den Transfer von gefrorenen/aufgetauten Embryonen Einführung: Im Prozess der In-vitro-Fertilisation (IVF) befinden sich Embryonen häufig für zukünftige Empfängnisversuche kryokonserviert. Damit diese Embryonen in der Gebärmutter Wurzeln schlagen können, muss die Gebärmutterschleimhaut für die Embryonenimplantation „empfänglich“ gemacht werden.

Während des natürlichen Fortpflanzungszyklus findet dieser Prozess in zwei Phasen statt. Während der proliferativen Phase des Endometriums, die während der ersten 14 Tage eines 28-Tage-Zyklus stattfindet, wird Östradiol von dem wachsenden Follikel produziert, wodurch das nach dem Menstruationszyklus verbleibende dünne Endometrium proliferiert und eine Breite von durchschnittlich zwischen 7 bis 14 mm erreicht ein triphasisches Erscheinungsbild im Ultraschall und erwirbt Rezeptoren für Progesteron. Nach dem Eisprung verwandelt sich der Ovarialfollikel in einen Gelbkörper, der Progesteron produziert. In diesem Stadium verwandelt die Exposition gegenüber Progesteron das Endometrium in ein Endometrium, das für die Embryoimplantation empfänglich ist. Es gibt einen minimalen Progesteronspiegel und eine minimale Expositionszeit, die erforderlich ist, um das Endometrium in ein rezeptives umzuwandeln, während eine verlängerte Progesteronexposition das Endometrium gegenüber einer Implantation feindlich macht. Die Grenzen dieser Zeitzone werden als Implantationsfenster bezeichnet. Die Dauer dieses Fensters ist unbekannt.

Es gibt zwei Strategien, um bei Frauen mit regelmäßigen Menstruationszyklen gefrorene/aufgetaute Embryonen in die Gebärmutter zurückzubringen.

1. Der natürliche Zyklus: In unserer Einrichtung werden Embryonen 48-72 Stunden nach der Befruchtung kryokonserviert. Im natürlichen Zyklusprotokoll werden Frauen auf Östradiol-, Progesteron- und LH-Spiegel im Blut sowie Endometriumdicke und Follikelentwicklung überwacht. Die aufgetauten Embryonen werden 48-72 Stunden nach dem vermuteten Eisprung und dem Anstieg des Progesterons in die Gebärmutter übertragen
2. Hormonersatzprotokoll: Die Patientin erhält ab dem ersten Tag des Menstruationszyklus dreimal täglich 2 mg Beta-Estradiol (Estrofem - Novo Nordisk). Dies verhindert einerseits die eigene Follikelentwicklung, reicht aber aus, um die Gebärmutterschleimhaut vorzubereiten. Wenn das Endometrium mindestens 7 mm dick ist, werden Vaginalzäpfchen mit Progesteron 100 mg dreimal täglich (Endometrin - Lapidot) für 48 Stunden verabreicht, wonach die Embryonen übertragen werden. Wenn das Endometrium 7 mm nicht erreicht, wird zusätzliches Östrogen hinzugefügt. Da es in diesem Protokoll kein Corpus luteum gibt, muss eine Estradiol- und Progesteron-Supplementierung erfolgen, bis die Plazenta diese Hormone in ausreichender Menge produziert. In Zyklen, in denen eine Schwangerschaft erreicht wird, erhalten wir die hormonelle Unterstützung bis zur 11,6. Schwangerschaftswoche aufrecht.

Der Vorteil des natürlichen Zyklus ist, dass keine Hormone eingenommen werden müssen. Dennoch sollte beachtet werden, dass, obwohl eine Progesteron-Supplementierung für das natürliche Zyklusprotokoll nicht erforderlich ist, viele IVF-Einheiten nach dem Embryotransfer eine Progesteron-Unterstützung hinzufügen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von Progesteron zum natürlichen Zyklus die Lebendgeburtenrate erhöht (Bjuresten et al. 2011). Die Patienten wurden vom 10. bis zum 14. Tag auf Follikelentwicklung hin überwacht, wonach tägliche Urinierungskits für zu Hause bereitgestellt wurden, um den LH-Anstieg zu erkennen. Drei Tage nach dem Nachweis des LH-Anstiegs wurden aufgetaute Embryonen transferiert und die Patienten in der Studiengruppe begannen mit der Einnahme von vaginalem Progesteron.

Der Nachteil des natürlichen Zyklus besteht darin, dass die IVF-Station entsprechend dem Tag des Eisprungs darauf vorbereitet sein muss, an jedem Tag der Woche einen Embryotransfer durchzuführen, einschließlich der Tage, an denen die Station geschlossen ist. Eine Verzögerung des Embryotransfers in den Arbeitsplan der Abteilung kann dazu führen, dass der Embryotransfer außerhalb des Implantationsfensters des Endometriums stattfindet.

Im Hormonersatzprotokoll bestimmt der Arzt den Tag, an dem der Patient mit der Progesteron-Supplementierung beginnt, und daher kann der Tag des Embryotransfers entsprechend der Arbeitsbelastung der Einheit geplant werden. Außerdem sind keine Blutuntersuchungen während der Patientenüberwachung erforderlich. Die Ultraschallüberwachung kann normalerweise auf zwei oder drei Besuche beschränkt werden. Das Hormonersatzprotokoll ist das Protokoll der Wahl in unserer Abteilung.

Begründung:

Der Eisprung ist für die Einnistung des Embryos in die Gebärmutterschleimhaut nicht unbedingt erforderlich, wie im Hormonersatzprotokoll gezeigt. In dem vorgeschlagenen Protokoll stimuliert der sich entwickelnde Follikel das Endometriumwachstum und Progesteron wird begonnen, sobald das Endometriumwachstum mindestens 7 mm erreicht hat und der dominante Follikel etabliert ist, unabhängig davon, wann der Eisprung stattfindet. Der Embryotransfer wird 48 Stunden nach Beginn der Progesterontherapie durchgeführt. Durch die Trennung des Protokolls vom Tag des Eisprungs wird ein größerer Spielraum bei der Wahl des Embryotransfertages erreicht.

Ziele:

Dies ist eine Pilotstudie eines neuartigen Protokolls zur Vorbereitung des Endometriums für den Transfer von gefrorenen/aufgetauten Embryonen, wobei während der proliferativen Phase kein Östrogen verabreicht wird und Progesteron durch Vaginalzäpfchen nur in Übereinstimmung mit der Dicke des Endometriums verabreicht wird, wobei der Tag des Eisprungs außer Acht gelassen wird. Das primäre Ergebnis ist die biochemische Schwangerschaftsrate. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die klinische Schwangerschaftsrate und die anhaltende Schwangerschaftsrate.

Intervention: Wir schlagen ein Protokoll zur Vorbereitung des Endometriums für den Transfer von gefrorenen/aufgetauten Embryonen vor, das die Vorteile beider Protokolle kombiniert. Die Patientinnen erhalten kein Östradiol und daher wird die Ovarialfollikelproduktion nicht unterdrückt. Die Progesteron-Supplementierung beginnt, sobald das Endometrium mindestens 7 mm beträgt, ein Follikel im TVS nachweisbar ist und der Eisprung noch nicht stattgefunden hat. Der Tag der ET wird gemäß den Arbeitstagen der Abteilung geplant und Progesteron-Zäpfchen werden 48 Stunden vor dem geplanten Embryotransfer begonnen. Um die Synchronisation zwischen dem Endometrium und den Embryonen sicherzustellen, wird der Embryotransfer von 48-Stunden-Embryonen 48 Stunden nach der Progesterontherapie übertragen. Dies unterscheidet sich nicht von unserer derzeitigen Praxis.

Wie beim natürlichen Zyklusprotokoll lassen wir den Eisprung zu, sind aber nicht vom Tag des Eisprungs abhängig, der uns den Tag des Embryotransfers vorschreibt, solange wir mit der Progesteron-Supplementierung vor oder gleichzeitig mit dem natürlichen Anstieg von beginnen Progesteron, das den Eisprung begleitet. Die Progesteron-Ergänzungsdosis ist identisch mit dem Standardprotokoll, so dass selbst bei Unterdrückung des Eisprungs die Lutealunterstützung ausreichend ist.

Bei diesem Protokoll sind keine täglichen Blut- und Ultraschalluntersuchungen erforderlich. Bei den meisten Patienten reicht wahrscheinlich ein Besuch um den 10. bis 13. Tag aus, um den Embryotransfer zu planen. Eine Progesteron-Supplementierung kann weniger intensiv und eine Östrogen-Supplementierung unnötig sein.

Rekrutierung:

Die Rekrutierung für die Studie erfolgt durch die Prüfärzte, die alle leitende Gynäkologen der IVF-Abteilung sind. Zu rekrutierende Patientinnen sind jene Frauen, die in unserer Abteilung kryokonservierte Embryonen haben und die einen Ersatzzyklus für gefrorene aufgetaute Embryonen anfordern. Es findet keine Rekrutierung außerhalb der Einheit statt, es wird kein Transfer von eingefrorenen Embryonen von anderen Einheiten aufgenommen und daher ist keine Werbung erforderlich.

Einschlusskriterien:

1. Frauen, die zum Zeitpunkt der Kryokonservierung jünger als 39 Jahre alt waren
2. Regelmäßige Menstruationszyklen von mindestens 26 Tagen und höchstens 32 Tagen.
3. Frauen mit nicht mehr als 3 fehlgeschlagenen früheren Embryotransfers
4. Patienten mit Embryonen, die 48 Stunden nach der Entnahme der Eizelle kryokonserviert wurden. Ausschluss- und Entzugskriterien

1. Frauen mit bekannten Uterusfehlbildungen oder signifikanten Myomen 2. Frauen mit erhöhtem Progesteron von mindestens 1,5 ng/ml für die Dauer von mehr als 72 Stunden, bevor der Embryotransfer durchgeführt werden kann 3. Frauen mit Verdacht auf Endometriumpathologie aufgrund früherer Behandlungszyklen B. „dünnes Endometrium“, Polypen, Verwachsungen 4. Frauen, deren Embryonen den Auftauvorgang nicht überstanden haben, d. h. nach dem Auftauen keine Embryonen für den Transfer zur Verfügung stehen 5. Frauen ohne Follikelreifung

Protokoll:

Eine Blutprobe für Östradiol, Progesteron und LH wird an den Tagen 10 - 14 eines 28-Tage-Zyklus entnommen, sowie eine TVS-Untersuchung der Endometriumdicke und der Ovarialfollikel. Der Tag des ersten Besuchs kann je nach Länge des Zyklus angepasst werden.

Basierend auf diesen Tests wird der Arzt feststellen, ob vor dem Eisprung eine aktive Follikelbildung vorliegt. Der Nachweis einer aktiven Follikelbildung umfasst einen klaren Follikel von mindestens 12 mm und Östradiol von mindestens 80 pg/ml. Wenn das Endometrium mindestens 7 mm beträgt, wird eine ET geplant. Wenn das Endometrium weniger als 7 mm beträgt, wird die Patientin 1-3 Tage später zu einem zweiten Besuch eingeladen.

Bei Hinweisen auf einen bereits erfolgten Eisprung, wie z. B. einem Progesteronwert über 1,5 ng/ml und sonographischem Nachweis eines Gelbkörpers, wird der Zyklus abgebrochen.

Wenn beim ersten Besuch nach der Menstruation keine Follikelaktivität nachweisbar ist; d.h. Östradiol unter 80 pg/ml und kein im Ultraschall nachgewiesener Follikel, wird der Patient aus der Studie genommen.

Progesteron-Zäpfchen (Endometrin), 100 mg 3-mal täglich, beginnen 48 Stunden vor dem geplanten Embryotransfer bis zum Tag des Schwangerschaftstests 14 Tage später. Alle Embryotransfers werden unter Ultraschallkontrolle des Abdomens durchgeführt. Zum Zeitpunkt des Embryos erfassen wir die Größe des führenden Follikels und ob er Attribute eines Corpus luteum aufweist.

Sobald die Schwangerschaft bestätigt ist, wird die Progesteronunterstützung dreimal täglich bis zur 11,6. Woche fortgesetzt. Blutproben und sonographische Untersuchungen werden nach Bedarf bis zum Embryotransfer durchgeführt. HCG, Progesteron und Estradiol werden 14 Tage nach dem Embryotransfer und 16-17 Tage danach gemessen, falls eine Schwangerschaft festgestellt wird. Ein Ultraschall wird nach 5-6 Wochen durchgeführt, um das Vorhandensein einer Fruchtblase zu bestätigen, und nach 6-7 Wochen, um einen Herzschlag zu bestätigen. Die Datenerhebung erfolgt bis zum Schwangerschaftsabbruch oder zur Entbindung.

Probengröße:

Die biochemische Schwangerschaftsrate für FET in unserer Abteilung für Patienten dieser Altersgruppe beträgt 24%.

Eine Stichprobengröße von 40 Patientinnen ergibt eine Genauigkeit von 13 % für die Schwangerschaftsrate. Die Rekrutierung endet, nachdem 40 Patienten das Protokoll bis zum Stadium des Embryotransfers abgeschlossen haben. Bis zu 75 Frauen werden rekrutiert, um sicherzustellen, dass 40 Patienten das Protokoll abschließen. Der primäre Endpunkt ist die biochemische Schwangerschaftsrate. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Implantationsrate und die klinische Schwangerschaftsrate. Zu Vergleichszwecken wird eine Kohorte von Patienten analysiert, die nicht an der Studie teilnehmen und sich dem herkömmlichen Hormonersatzpräparat unterziehen.

Alle Patientendaten werden von allen Forschern vertraulich behandelt. Patientenakten werden in einem verschlossenen Schrank in der IVF-Station aufbewahrt. Patientennamen und ID-Nummern werden in der Datenbank durch Patientencodes ersetzt, bevor sie zur statistischen Analyse übermittelt werden.