Wirkungen von Empagliflozin + Linagliptin vs. Metformin + Insulin Glargin auf renale und vaskuläre Veränderungen bei Typ-2-Diabetes (ELMI)

Diabetes mellitus, anfangs als Stoffwechselerkrankung betrachtet, mutiert zu einer überwiegend vaskulären Erkrankung, wenn sich seine Dauer über mehrere Jahre erstreckt oder/und weitere kardiovaskuläre (CV) Risikofaktoren, insbesondere arterielle Hypertonie, hinzukommen. Daher sollte bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes neben der Stoffwechselkontrolle auch die Verbesserung der Gefäßstruktur und -funktion in der Mikro- und Makrozirkulation im Vordergrund stehen (1). Glomeruläre Hyperfiltration und Hyperperfusion, die auf eine veränderte intraglomeruläre Hämodynamik hinweisen, z. reduzierte präglomeruläre (d.h. Widerstand der afferenten Arteriole [Ra]) und erhöhter postglomerulärer (d.h. Resistenz der abführenden Arteriole [Re]) Resistenz (mit der Folge eines erhöhten intraglomerulären Drucks [Pglom]) gelten als zentrales hämodynamisches Kennzeichen einer Nierenfunktionsstörung bei Diabetes im Frühstadium (2). Die Dysfunktion des Endothels ist ein pathogenetischer Schlüsselprozess, der zu einem erhöhten Austritt von Albumin durch die glomeruläre Barriere führt und eine zentrale Determinante der glomerulären Filtrationsrate (GFR) darstellt (3; 4). Eine schlechte glykämische Kontrolle steht im Zusammenhang mit Hyperperfusion und erhöhter basaler Stickoxid (NO)-Aktivität als Folge von erhöhtem oxidativem Stress, der zu einer Beeinträchtigung der Endothelfunktion bei Diabetes im Frühstadium führt (5). Tatsächlich erhöhte sich die Endothelfunktion nach der Reduzierung von oxidativem Stress, wie die Ergebnisse mit der Infusion von Vitamin C belegen (6). Die Beurteilung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV), der Pulswellenanalyse (PWA), des zentralen (aortalen) systolischen Drucks und des Pulsdrucks, der Vorwärts- und Rückwärtswellenamplitude sind Werkzeuge, um frühe Gefäßveränderungen im Zusammenhang mit einer schnelleren Wellenreflexion im Arterienbaum zu erkennen und gelten als valide intermediäre (Surrogat-) Endpunkte der Gefäßschädigung (7; 8). Diese Parameter werden nur selten in Studien mit Typ-2-Diabetes gemessen (9), hauptsächlich aufgrund fehlender Expertise zur Beurteilung dieser vaskulären und renalen Marker und des fehlenden Bewusstseins, dass vaskuläre Veränderungen der wichtigste prognostische Faktor bei Typ-2-Diabetes sind. Empagliflozin ist ein neuartiger selektiver Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2), der nachweislich die glykämische Kontrolle nach 12 und 24 Wochen sowie nach 1 Jahr verbessert (10). Empagliflozin führte bei Typ-2-Diabetes zu dosisabhängigen Anstiegen der Glukosurie und zu klinisch bedeutsamen Veränderungen glykämischer Parameter (z. Glykosyliertes Hämoglobin [HbA1c]), zusätzlich zu Gewichtsverlust und Blutdrucksenkung. Parallel zur Glukosurie wird Natrium im Urin ausgeschieden und der Natriumverlust führt zu einer weniger reaktiven Kontraktion der kleinen Arterien als Reaktion auf Sympathikusaktivität, Angiotensin II und Katecholamine. Die Blutdrucksenkung könnte mit Gewichtsverlust und Verlust des intravaskulären Volumens und des Natriumgehalts sowie mit einer verbesserten Gefäßfunktion zusammenhängen. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie (11) hatte die Empagliflozin-Gruppe signifikant niedrigere Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (3,7 % vs. 5,9 % in der Placebo-Gruppe; 38 % relative Risikominderung), Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (2,7 % bzw. 4,1 %; 35 % relative Risikoreduktion) und Tod jeglicher Ursache (5,7 % bzw. 8,3 %; 32 % relative Risikoreduktion). Diese vorteilhaften Wirkungen auf harte Ergebnisparameter könnten mit den oben beschriebenen Wirkungen von Empagliflozin zusammenhängen. Darüber hinaus gab es bei Patienten, die Empagliflozin erhielten, zugegebenermaßen eine erhöhte Rate an Genitalinfektionen, aber es wurde keine erhöhte Inzidenz anderer unerwünschter Ereignisse oder anderer Sicherheitsparameter beobachtet. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, die andere neue Arzneimittelklasse von Antidiabetika, sind ebenfalls attraktive Mittel zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Bisher stand vor allem die antidiabetische Wirksamkeit im Vordergrund, jedoch wurden mehrere pleiotrope Wirkungen von DPP-4-Inhibitoren beschrieben (12). Tatsächlich beobachteten wir vorteilhafte renale Wirkungen mit Linagliptin, z. erhaltene präglomeruläre Resistenz und NO-Aktivität im Nierengefäßbett im Vergleich zu Placebo sowie reduzierte Entzündungsmarker (13). Daher liegt die Kombination von Empagliflozin mit Linagliptin auf der Hand, und die antiglykämische Potenz und Sicherheit wurden und werden in einem großen Phase-3-Programm untersucht (14). Darüber hinaus sind aufgrund der pleiotropen Wirkungen dieser 2 Verbindungen (oben beschrieben) synergistische positive Wirkungen auf die Mikro- und Makrozirkulation (vaskuläre und renale Wirkungen) zu erwarten (obwohl noch nicht bewiesen) und können die beobachteten positiven Wirkungen in hohem Maße erklären von Empagliflozin auf kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität (11). Die Kombination von Insulin und Metformin wird jedoch gemäß den Leitlinien weiterhin als gültige und etablierte Kombination zur Kontrolle von Hyperglykämien angesehen. Gemäß der Aktualisierung des Position Statements der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) ist jedoch der Übergang zu einer zweifachen oralen Kombinations- und sogar einer dreifachen oralen antiglykämischen Therapie eine empfohlene Alternative (15). Daher kann, zumindest wenn Metformin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, die Kombination von DPP-4-Inhibitoren und SGLT-2-Inhibitoren eine bevorzugte Wahl sein. Das Ziel des aktuellen Vorschlags ist es, die Hypothese zu beweisen, dass die Kombination Empagliflozin und Linagliptin bei ähnlichen Niveaus der glykämischen Kontrolle im Gegensatz zur Kombination von Metformin positive Auswirkungen auf das renale und vaskuläre Endothel und auf vaskuläre Surrogat-Endpunkte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hat und Insulin.