Physiologische Wirkungen von Topiramat auf die Kognition

Hintergrund:

Kognitive Nebenwirkungen von Antiepileptika (AEDs) sind wichtige Komponenten der Behandlungsverträglichkeit, obwohl die mit ihren kognitiven Wirkungen verbundenen physiologischen Mechanismen kaum verstanden sind. Quantitatives EEG und andere neurophysiologische Messungen sind empfindliche Indikatoren für zentrale AED-Wirkungen und neigen bei älteren AEDs, deren Verlangsamung mit einer diffusen Enzephalopathie einhergeht, dazu, mit der neuropsychologischen Leistung zu korrelieren. EEG-Veränderungen sind im Allgemeinen empfindlicher als neuropsychologische Tests für AEDs und wurden für Oxcarbazepin, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin und Levetiracetam nachgewiesen.

Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass die kognitiven Wirkungen dieser Wirkstoffe nicht einfach durch eine diffuse Verringerung der neuronalen Erregbarkeit erklärt werden können. Ältere AEDs sind mit einem leichten bis mäßigen generalisierten kognitiven Effekt verbunden, wie z. B. einer verringerten psychomotorischen Geschwindigkeit, die auch von enzephalopathischen EEG-Mustern begleitet wird, einschließlich einer erhöhten spektralen EEG-Leistung in den unteren Frequenzbändern. Einige der neueren AEDs haben dieses Muster nicht gezeigt. Einige davon haben reduzierte kognitive Effekte; Einer der neuen AEDs, Topiramat (TPM), der dieses EEG-Enzephalopathiemuster ebenfalls nicht aufweist, erzeugt jedoch tatsächlich größere kognitive Defizite als viele ältere AEDs.

Obwohl neuere AEDs tendenziell ein günstigeres kognitives Profil haben, wird TPM, das bei partieller oder primär generalisierter Epilepsie sowie zur Migräneprophylaxe indiziert ist, zunehmend für ein breites Spektrum neuropsychiatrischer Störungen verschrieben, darunter bipolare Störungen, Gewichtsverlust und sogar Essstörungen trotz eines hohen Risikos einer neuropsychologischen Beeinträchtigung mit deutlicher Auswirkung auf die Sprachflüssigkeit. Obwohl die Wirkung von TPM auf die Sprachflüssigkeit eine weiter verbreitete Störung der Frontallappenfunktion widerspiegeln kann, wurde die Wirkung von TPM auf die Sprachflüssigkeit von einigen auch so interpretiert, dass sie eine allgemeinere Wirkung auf die Sprache widerspiegelt. TPM hat mehrere Wirkungsmechanismen, darunter die Modifikation von Na+- oder Ca2+-abhängigen Aktionspotentialen, die Verstärkung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-vermittelten Rezeptoren und die Hemmung der Kainat-vermittelten Leitfähigkeit an Glutamatrezeptoren des Alpha-Amino-3-Hydroxy-5 -Methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)/Kainat-Typ. Darüber hinaus ist TPM ein Carboanhydrase (CA) II-Inhibitor, und obwohl die Funktionen von CA im Zentralnervensystem (ZNS) nicht gut bekannt sind, haben zumindest einige CA-Isoenzyme (CA II) hohe Konzentrationen im menschlichen Gehirn in Oligodendrozyten und Myelin. Da TPM insofern einzigartig ist, als seine neuropsychologischen Wirkungen nicht von quantitativen spektralen EEG-Komponenten begleitet werden, reicht eine allgemeine Verringerung der neuronalen Erregung nicht aus, um das neuropsychologische Profil von TPM zu erklären. Daher untersuchen Forscher, ob sich die physiologischen Mechanismen, die der negativen kognitiven Wirkung von TPM zugrunde liegen, in veränderten Mustern der neuronalen EEG-Konnektivität nach einer Einzeldosis widerspiegeln.

Die hemmende Wirkung von TPM auf Carboanhydrase legt nahe, dass sein Mechanismus der kognitiven Beeinträchtigung mit einer Dysfunktion der weißen Substanz zusammenhängen könnte, die die neuronale Konnektivität verändert. Wenn dies zutrifft, sollten die Auswirkungen von TPM auf die generative Geläufigkeit größer sein als auf die semantische Entscheidung, da die beabsichtigte Systemkonnektivität des Frontallappens und des vorderen Cingulums mit anderen Gehirnregionen unterbrochen wird. Die semantisch-begriffliche Verarbeitung mit semantischer Entscheidung sollte unberührt bleiben. TPM hat jedoch mehrere Mechanismen, die zu seinen kognitiven Effekten beitragen können. Wenn ein generalisierter "Frontallappen"-Effekt vorhanden ist, sollten ähnliche TPM-Effekte für Arbeitsgedächtnisaktivierungen vorhanden sein. Das EEG bietet die Möglichkeit, unterschiedliche Veränderungen der funktionellen Konnektivität im Zusammenhang mit AEDs als Funktion der Aufgabe zu untersuchen.

Darüber hinaus scheint TPM bei einer Minderheit von Patienten eine signifikante und selektive Wirkung auf die Wortfindung und den verbalen Redefluss zu haben, die sich bei anderen AEDs nicht manifestiert. Wie Goldstein et al. in ihrer jüngsten Übersichtsarbeit hervorheben, kann diese Art von Reaktionsheterogenität teilweise durch Gene erklärt werden, die sowohl am Metabolismus als auch an der zentralen Reaktion auf TPM beteiligt sind.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass sich die physiologischen Auswirkungen von TPM auf die Kognition auf der Ebene des funktionellen Netzwerks manifestieren, wobei die größte Verringerung der Konnektivität während der Sprachflüssigkeit zu erwarten ist. Das primäre Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung der Auswirkungen von TPM auf das Arbeitsgedächtnis und die sprachliche Flüssigkeit während der quantitativen EEG-Aufzeichnung bei gesunden Probanden. Diese Studie wird Pilotdaten liefern, um 1) die Durchführbarkeit dieses Ansatzes zur Untersuchung physiologischer Wirkungen von AEDs in Bezug auf die Sprachfunktion zu demonstrieren und 2) formale Leistungsschätzungsberechnungen zur Unterstützung einer längerfristigen Konnektivitätsstudie unter Verwendung stochastischer Modellierungstechniken durchzuführen, einschließlich Leistungs-, Kohärenz- und Granger-Kausalitätsmetriken zur Analyse von AED-Effekten auf das quantitative EEG.

Das primäre Forschungsziel dieses Projekts ist es, die Beziehung zwischen Einzeldosis-TPM und quantitativem kognitivem EEG herzustellen, um die physiologischen Mechanismen zu untersuchen, die den kognitiven Wirkungen von AEDs zugrunde liegen. Die Forscher werden die Konnektivität neuronaler Netzwerke und potenzielle pharmakokinetische Beziehungen zu individuellen physiologischen Reaktionen untersuchen.

Spezifisches Ziel 1a. Um die Veränderung der funktionellen EEG-Konnektivität nach Einzeldosis-TPM im Vergleich zu Placebo während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe zu bestimmen.

Das sekundäre Forschungsziel dieses Projekts ist es, vorläufige Daten über die Genetik des TPM-Stoffwechsels und genetische Einflüsse auf TPM-induzierte Veränderungen in der Sprachflüssigkeit und im Arbeitsgedächtnis zu sammeln.

Spezifisches Ziel 2. Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Genotyp und Veränderungen der verbalen Geläufigkeit und des Arbeitsgedächtnisses als Ergebnis der Einnahme einer einzelnen 100-mg-TPM im Vergleich zu einem Placebo.

Design: Dies ist eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Doppel-Crossover-Studie zur Untersuchung der physiologischen Wirkung einer Einzeldosis von TPM (100 mg) oder Placebo auf Kognition und Arbeitsgedächtnis. Die Probanden werden einer kognitiven EEG-Aufzeichnung, neuropsychologischen Tests und Blutentnahmen unterzogen.

Einverständniserklärung:

Die Art der Forschungsstudie und die möglichen Risiken werden jedem potenziellen Probanden erläutert. Die Probanden werden darauf hingewiesen, dass ihre medizinische Versorgung nicht von ihrer Teilnahme abhängig ist. Eine schriftliche Einverständniserklärung wird von jedem Probanden von einem der Co-Ermittler eingeholt.

Designübersicht:

An den Studientagen werden die Studienfächer zunächst an die University of Florida (UF) geleitet

Neuroinformatik-Labor in der J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering:

• Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip einer Studienbehandlungssequenz zugeordnet. Alle Medikamente werden von der UF-Apotheke gekauft. Die Probanden werden gebeten, mindestens 48 Stunden vor dem Test auf alkoholische Getränke oder rezeptfreie Medikamente zu verzichten, obwohl sie am Tag ihrer Untersuchung koffeinhaltige Getränke konsumieren dürfen, wenn dies Teil ihrer standardmäßigen Morgenroutine ist.
• Nachdem Sie um Zustimmung zur Studie gebeten wurden, wird beim ersten Besuch eine kurze demografische, medizinische und medikamentöse Anamnese erhoben, um sicherzustellen, dass die Probanden derzeit keine Medikamente einnehmen, die mit einem der TPM interagieren können.
• Vitalfunktionen werden aufgezeichnet.
• Das Subjekt wird mit EEG-Elektroden ausgestattet. Beim 2. und 3. Besuch wird die Studienmedikation unmittelbar vor der Elektrodenplatzierung eingenommen.
• Nach Abschluss der EEG-Aufzeichnung (ca. 2,5 Stunden), Elektroden werden entfernt, Blut wird für Serumkonzentrationen entnommen (eine genetische Probe wird zu diesem Zeitpunkt beim ersten Besuch NUR nach gesonderter Zustimmung entnommen).
• Der Proband erhält dann einen kleinen Snack, wonach eine kurze neuropsychologische Bewertung (~ 20 Minuten) von einem verblindeten Tester durchgeführt wird.

Dasselbe Verfahren wird im Abstand von mindestens einer Woche wiederholt, bis alle Studienbedingungen erfüllt sind. Alle Tests werden ungefähr zur gleichen Tageszeit durchgeführt. Die Probanden müssen jeden Tag nach Abschluss der Experimente für den Heimtransport sorgen.

EEG-AUFZEICHNUNG UND ARBEITSSPEICHERAUFGABE Der EEG-Teil dieses Projekts wird im Neuroinformatik-Labor der J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering an der University of Florida durchgeführt. Die Probanden sitzen bequem in einer akustisch und elektrisch abgeschirmten Kabine, die Umgebungsgeräusche und 60-Hz-Aktivität reduzieren soll. 128 kleine Elektroden werden mit Spandex-Elektrodenkappen auf der Kopfhaut der Versuchspersonen platziert. Standardverfahren werden verwendet, um den elektrischen Widerstand an jeder Aufzeichnungsstelle zu verringern, indem eine kleine Menge leitfähiges Gel in jeden Elektrodenhalter auf der Kappe injiziert wird. Die Kopfhaut an jeder Elektrodenstelle wird leicht gerieben, bevor das Gel injiziert wird. Außerdem sind sieben zusätzliche Flachelektroden zu verwenden, (a) zwei für jede laterale Seite beider Augen, (b) zwei für die Ober- und Unterseite des linken Auges, (c) zwei für rechts hinter jedem Ohr und (d) eine für einen der Arme, abhängig von der Handausrichtung des Subjekts.

Das Subjekt sitzt dann auf einem nichtmetallischen Holzstuhl vor einem Computerbildschirm in der elektromagnetisch und akustisch abgeschirmten Kammer im Labor. Die Versuchsperson sollte sich verschiedene Zahlenkombinationen (maximal fünf verschiedene Ziffern) merken, die auf dem Bildschirm erscheinen. Ein paar Sekunden später erscheint eine Sonde (einstellige Nummer) auf dem Bildschirm und die Testperson muss so schnell wie möglich durch Drücken einer Taste antworten, um anzugeben, ob die Nummer zum Set gehört.

Ein einstündiges Paradigma besteht aus vier 15-Minuten-Blöcken. Es wird ein Übungsblock gegeben, bevor die eigentliche eineinhalbminütige Pause zwischen den Blöcken gegeben wird. Die Ermittler können mit dem Probanden kommunizieren, indem sie entweder von außen auf das Closed-Circuit-TV-System (CCTV) schauen oder während der Aufgabe über das kabelgebundene Funksystem sprechen.

NEUROPSYCHOLOGIE-BATTERIE Eine Reihe von neuropsychologischen Tests, die Messungen aus unserem kognitiven AED-Protokoll sowie zusätzliche sprachspezifische Messungen umfassen, werden verwendet: Controlled Oral Word Association Test (COWA), der die Fähigkeit testet, Wörter zu erzeugen, die mit einem bestimmten Buchstaben des beginnen Alphabet; Action Verb Fluency, bei der das Subjekt so viele Aktionsverben (laufen, klettern) wie möglich in einer Minute auflistet; Kategorie Flüssigkeit, in der der Proband so viele Namen (z. B. von Tieren, Kleidungsstücken usw.) wie möglich in einer Minute auflistet; Kategoriewechsel, bei dem das Subjekt zwischen der Erinnerung an Namen aus zwei verschiedenen Kategorien wechselt, dh zwischen Früchten und Möbeln; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), der eine kurze Bewertung des verbalen Lernens und des Gedächtnisses (Wiedererkennung und Erinnerung) für Personen ab 16 Jahren bietet. Es ist eine Wortlisten-Lernaufgabe; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), ein Test der graphomotorischen und psychomotorischen Geschwindigkeit. Zusätzliche psychologische Tests, die durchgeführt werden, umfassen den Boston Naming Test, den Action Verb Fluency Test und die Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA), bei der der Proband gebeten wird, eine schematische Schwarz-Weiß-Bleistiftzeichnung einer Szene zu beschreiben, die enthält mehrere Arten von Reizen. (