Eine Pilotstudie zur Dosisfindung für die intrazerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung von Valproat bei Patienten mit zeitlichen Anfällen

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist 18 bis 65 Jahre alt.
2. Das Subjekt hat keine Koagulopathie, ventrikuläre anatomische Verzerrung oder ungewöhnlich niedriges Gehirngewicht oder signifikanten Volumenverlust usw. und es wurde eine Operation genehmigt.
3. Das Subjekt hatte nach dem 5. Lebensjahr eine Epilepsie, hatte eine normale Gehirnentwicklung bis zum 5. Lebensjahr und einen vollen IQ von > 70 durch Tests oder funktionelle Bewertung.
4. Das Gehirnvolumen des Subjekts ist aufgrund von Atrophie weder durch den Radiologen, der auf dem MRT-Scan abgelesen wird, noch durch die Überprüfung des MRT-Scans durch den behandelnden Arzt (den Neurochirurgen) als ungewöhnlich klein festgestellt worden.
5. Das Subjekt hat seit mindestens 1 Jahr eine bestätigte Epilepsie mit Diagnose von fokalen Anfällen mit Beginn des Temporallappens, mit oder ohne sekundär generalisierte Anfälle, wie von der International League Against Epilepsy (ILAE) Klassifikation epileptischer Anfälle (1981) definiert.
6. Nach Ansicht des Ermittlers hat das Subjekt behindernde Anfälle. Behinderung bezieht sich auf Anfälle, die schwer genug sind, um Verletzungen zu verursachen oder die Funktionsfähigkeit in Bereichen wie Beschäftigung, psychosoziale Bildung und Mobilität erheblich zu beeinträchtigen.
7. Das Subjekt hatte eine CT oder MRT des Gehirns, um fortschreitende strukturelle Läsionen auszuschließen.
8. Das Subjekt hatte in den letzten 3 Jahren ein EEG oder Video-EEG oder eine invasive Überwachung, die mit partiellen Anfällen übereinstimmt (ein normales interiktales EEG stimmt mit partiellen Anfällen überein)
9. Das Subjekt hat zuvor bei mindestens 3 AEDs im Einzel- oder Kombinationsgebrauch versagt.
10. Das Subjekt nimmt derzeit zugelassene AED-Medikamente ein (aber nicht auf Valproat oder Divalproex-Natrium) und hat vor dem Screening einen Monat lang ein stabiles Dosierungsschema erhalten.
11. Das Subjekt hat alle notwendigen Untersuchungen abgeschlossen, um den PI davon zu überzeugen, dass nicht-invasive Therapien wahrscheinlich nicht zufriedenstellend erfolgreich sind.
12. In den 3 Monaten vor der Einwilligung nach Aufklärung durchschnittlich vier oder mehr klinisch signifikante fokale Anfälle mit Beginn des Temporallappens, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, pro Monat. Es sollten nur Anfälle mit objektiv sichtbaren Manifestationen gezählt werden. Der Proband sollte in den 3 Monaten vor der Einschreibung keine Periode von mehr als 30 Tagen mit weniger als 2 Anfällen haben. Anfälle hippocampalen Ursprungs werden bevorzugt, wenn der Anfallsursprung bekannt ist oder durch Bildgebung und Anfallslokalisation bestimmt wird.
13. Das Subjekt hat Anfälle, die unterschiedliche, stereotype Ereignisse sind, die nach Meinung des Ermittlers vom Subjekt oder der Pflegekraft zuverlässig gezählt werden können.
14. Der Proband verfügt über ausreichende Hör-, Seh- und körperliche Fähigkeiten, um Beurteilungen mit oder ohne Korrekturhilfen durchzuführen, einschließlich des Führens eines Anfalls- und Medikationstagebuchs während der Studiennachverfolgung.
15. Der Proband versteht die Studienverfahren und hat freiwillig eine unterzeichnete, informierte Einwilligung gemäß den institutionellen und lokalen behördlichen Anforderungen erteilt.
16. Seit mehr als einem Jahr medizinisch refraktär.
17. Muss in Englisch oder der Muttersprache des Landes der Studienanmeldung lesen und schreiben können, um neuropsychologische Tests abzuschließen.
18. Es kann vernünftigerweise erwartet werden, dass das Subjekt allein oder mit Unterstützung einer kompetenten Person ein Anfallstagebuch führt.
19. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden und ein negatives qualitatives Schwangerschaftstestergebnis auf β-humanes Chorionwachstumshormon (β-HCG) aus einer beim Screening entnommenen Urin- oder Blutprobe haben.

Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als jede Frau, die seit dem letzten 1 Jahr postmenopausal ist oder sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder chirurgisch sterilisiert wurde.

Zu den medizinisch anerkannten Formen der Empfängnisverhütung gehören:

1. Intrauterinpessar für mindestens 3 Monate angelegt
2. Angemessene Barrieremethoden (z. B. Diaphragma und Schaum) oder ein orales Kontrazeptivum in Kombination mit einer anderen Methode (z. B. spermizide Creme). Ein orales Kontrazeptivum allein wird für diese Studie nicht als ausreichend erachtet.

Wenn Sie hepatisch induzierende Antiepileptika einnehmen, die den Serumhormonspiegel senken könnten (Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat, Zonisamid, Rufinamid, Lacosamid), muss ein orales Kontrazeptivum eine Mindestdosis von 50 µg Ethinylestradiol pro Tag haben.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine andere signifikante neurologische Erkrankung als Epilepsie.
2. Das Subjekt hat innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening wiederholte Anfälle, die nicht gezählt werden können.
3. Das Subjekt hat Pseudoanfälle oder Anfälle infolge von illegalem Drogen- oder Alkoholkonsum, Neoplasie, aktiver ZNS-Infektion, demyelinisierender Erkrankung, degenerativer neurologischer Erkrankung, fortschreitender Erkrankung des zentralen Nervensystems oder Stoffwechselerkrankung.
4. Bei dem Probanden wurden im Vorjahr partielle motorische, primär generalisierte Anfälle oder psychogene oder nicht epileptische Anfälle diagnostiziert.
5. Das Subjekt hatte innerhalb eines Jahres vor dem Screening einen gegenüber Benzodiazepinen und Phenytoin refraktären Status epilepticus
6. Das Subjekt nimmt derzeit neuroleptische Medikamente zur Verhaltenskontrolle ein.
7. Das Subjekt nimmt geplante Dosen von Benzodiazepinen ein oder benötigte in den 3 Monaten vor dem Screening mehr als 4 Mal pro Monat Benzodiazepine zur Anfallskontrolle. Eine Anwendung ist definiert als die Einnahme von bis zu 3 Dosen innerhalb von 24 Stunden.
8. Dem Subjekt ist derzeit ein aktiviertes DBS- oder RNS-Gerät implantiert, das zur Behandlung einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung verwendet wird.
9. Das Subjekt hat VNS und die VNS-Stimulationsparameter sind nicht stabil. Stabil ist so zu definieren, dass die Stimulationsparameter in den letzten 4 Monaten geändert wurden oder der Patient/Beauftragte im gleichen Zeitraum „Magnetschlag“ melden kann.
10. Das Subjekt nimmt derzeit orale Valproinsäure oder Natriumdivalproex ein.
11. Das Subjekt hat refraktäre motorische Anfälle.
12. Das Subjekt hatte innerhalb des letzten Jahres mehr als 10 Anfälle an einem Tag oder mehr als 300 Anfälle in einem Monat.
13. Das Subjekt hat eine bekannte Allergie gegen Valproinsäure, Divalproex-Natrium, Epilim oder Depacon.
14. Das Subjekt hat eine instabile Depression, die mit mehr als 1 Antidepressivum behandelt wird, oder hat innerhalb der letzten 2 Jahre aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte von DSM-IV-Kriterien für eine schwere psychiatrische Störung, einschließlich Psychose, schwere Depression, bipolare Störung und früherer Selbstmordversuch innerhalb von fünf Jahren. Ebenfalls ausgeschlossen sind Personen mit einer Vorgeschichte von postiktaler Psychose oder Psychose oder Depression infolge eines abgesetzten AED.
15. Das Subjekt hatte in den letzten 5 Jahren Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
16. Das Subjekt hat unkontrollierten Typ-I- oder Typ-II-Diabetes, Hyperkoagulabilität. Kontrollierte Diabetiker für > 12 Monate, nachgewiesen durch HbA1C < 8 %, können basierend auf der Einschätzung der Prüfärzte in die Studie aufgenommen werden.
17. - Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, klinisch signifikantem peripherem Ödem oder Anämie mit einem Hämatokrit <30%.
18. Das Subjekt hat Leberfunktionstests Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) beim Screening ≥ 3-mal die Obergrenze der normalen oder klinisch signifikanten Nierenerkrankung oder -insuffizienz.
19. Das Subjekt hat eine erhöhte (klinisch signifikante Thrombozytose) oder verringerte (< 175/μl) Thrombozytenzahl. Die Probanden sollten in der Woche vor und nach der Implantation des Katheters und der Pumpe kein Aspirin oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente einnehmen.
20. Das Subjekt hat eine anormale Prothrombinzeit oder INR (> 14 Sekunden) oder eine partielle Thromboplastinzeit (> 50 Sekunden).
21. Das Subjekt hat nach 3 Minuten in Rückenlage einen systolischen Blutdruck < 90 oder > 180 oder einen Puls außerhalb des Bereichs von 50-100 Schlägen pro Minute.
22. Das Subjekt hatte innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening Krebs, mit Ausnahme von Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen der Haut und In-situ-Karzinomen der Brust oder des Gebärmutterhalses.
23. Das Subjekt nimmt chronische Antikoagulanzien ein oder ist nach Ansicht des Ermittlers aus irgendeinem Grund kein geeigneter Kandidat für eine Schädelchirurgie.
24. Das Subjekt hat eine bekannte HIV-Infektion oder eine bekannte oder vermutete Prionenerkrankung.
25. Das Subjekt hat bekannte Allergien gegen Medikamente oder Hilfsstoffe.
26. Thema ist Stillen.
27. Nach Meinung des Prüfarztes hat der Proband einen klinisch signifikanten oder instabilen Gesundheitszustand (einschließlich Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch) oder eine fortschreitende ZNS-Erkrankung