Die Wirkung von Zimt-Cassia auf die Diabeteskontrolle und kardiometabolische Risikofaktoren bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus

Experimentelles Design:

Diese Phase-2-Studie wird prospektiv durchgeführt und in zwei Phasen durchgeführt. Die erste Stufe ist das Hauptstudium und die zweite Stufe das Teilstudium. Wir planen, bis zu 1.000 Probanden zu screenen. Unser Einschreibungsziel sind insgesamt 250 Fächer (wobei 50 Fächer im Teilstudium und 200 Fächer im allgemeinen Studium eingeschrieben sind).

Erwachsene werden von den Kliniken der Oregon Health & Science University (Kardiologie, Innere Medizin, Endokrinologie, Geburtshilfe und Gynäkologie, Hausarztpraxis) durch Epic-basierte Datenbankrecherchen und die Verteilung von Forschungsflyern untersucht. An der OHSU wird das Research Data Warehouse (RDW) verwendet, um potenzielle Themen zu identifizieren, und es werden Einstellungsschreiben versandt. Zusätzliche Werbung wird im März für Wellness und das medizinische Übungsprogramm geschaltet. Weitere Outreach-Werbung erfolgt über die Website der Oregon Association of Naturopathic Physicians (OANP) und den Newsletter Naturopathic Doctor News & Reviews (NDNR).

Wir werden keine gefährdeten Bevölkerungsgruppen aufnehmen. Wir rekrutieren keine Gefangenen, Kinder, Neugeborenen und/oder Erwachsenen mit mangelnder Kapazität.

Im Falle eines Bildschirmausfalls werden die beim Screening gesammelten Daten aufbewahrt, um eine zukünftige erneute Kontaktaufnahme zur Rekrutierung für diese Studie zu vermeiden. Die Daten werden bis zur Vernichtung am Ende der Immatrikulation vertraulich behandelt.

Ein-/Ausschlusskriterien:

Rekrutierte Probanden erfüllen die folgenden Kriterien:

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von 30-65 Jahren
• Diagnostizierter Typ-2-Diabetes mit einem HbA1c-Wert von 6,5-9 %, Behandlung entweder mit Lebensstil allein oder mit Metformin
• Gewichtsstabil für 3 Monate, definiert durch eine Änderung von nicht mehr als 5 %.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft
• Stillen
• Anwendung einer anderen Diabetesbehandlung als Metformin innerhalb der letzten 3 Monate
• Diabetes Typ 1
• HbA1c > 9 % oder weniger als < 6,5 %
• Lebererkrankung mit bekannter Zirrhose-Diagnose
• Leberfunktionsstörung mit AST- oder ALT-Leberenzymen > 2x Obergrenze des Normalwerts
• Chronische Nierenerkrankung mit glomerulärer Filtrationsrate < 45 ml/min/1,73 m2
• Anämie mit Hämatokrit < 30 %
• TSH > 5 oder < 0,4 mIU/l
• Koagulopathie, INR > 1,3
• Anwendung von Warfarin oder anderen neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
• Verwendung von subkutanem Heparin, Enoxaparin, Dalteparin
• Verwendung von Antiarrhythmika der Klasse 1 oder Klasse 3 (Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Mexilitin, Flecanid, Propafenon, Amiodaron, Sotalol, Dronedaron, Dofetilid)
• Anwendung von Immunsuppressiva (Methotrexat, Prednison, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Mycophenolat, Cyclosporin)
• Chronischer Gebrauch von Benzodiazepinen (Midazolam, Alprazolam, Lorezepam, Temezepam, Diazepam, Clonazepam, Chlordiazepoxid) in den letzten 3 Monaten
• Chronische Einnahme von Medikamenten, die das Körpergewicht, den Glukose- oder Fettstoffwechsel beeinflussen können (z. B. Antipsychotika, Antikonvulsiva, Medikamente zur Gewichtsabnahme) in den letzten 3 Monaten
• Patienten mit Sprue-Zöliakie oder glutenempfindliche Personen
• Selbstangabe von > 3 alkoholischen Getränken pro Tag
• Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion < 45 %)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Definity® Ultraschallkontrastmittel (für Teilstudie)
• Intrakardialer oder pulmonaler Shunt

Screening-Besuch:

Nach Erhalt einer mündlichen und grafischen Zusammenfassung der Studie können sich die Probanden für die allgemeine Studie oder eine detailliertere mechanistische Teilstudie entscheiden. Siehe unten.

Baseline-Besuch und Studienbesuche in Woche 6 bis 24 (in der allgemeinen Studie):

Sobald die Probanden gescreent wurden, werden diejenigen, die eingewilligt haben und in die allgemeine Studie eingeschrieben sind, den folgenden Tests und Verfahren unterzogen:

1. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Dies muss vor dem iDEXA-Scan erfolgen und sollte vor der Randomisierung erfolgen.
2. Vollständiges Chemie-Panel für Leber- und Nierenfunktion, Nüchtern-Insulin, komplettes Blutbild (CBC), Nüchtern-Lipid-Panel, Urinanalyse und iDEXA-Scan für die Körperzusammensetzung. Das Subjekt muss 8 Stunden lang nüchtern sein. Alle verbleibenden Blutproben, nachdem sie für diese Studie verwendet wurden, werden im Aufbewahrungsort aufbewahrt.
3. Die Probanden werden eine Woche lang einen Actical-Monitor tragen, der an ihre Taille angepasst ist.
4. 24-Stunden-Lebensmittelrückrufe werden vom Studienpersonal durchgeführt. Die Rückrufe werden dreimal innerhalb von 14 bis 21 Tagen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen telefonisch durchgeführt.
5. Vor der Entlassung aus der Grunduntersuchung werden die Probanden doppelblind in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder 750 mg Zimt-Cassia oder Placebo dreimal täglich für 24 Wochen.
6. Bei jedem Besuch werden die Pillen vom Studienpersonal abgeholt und leere Flaschen zur Pillenzählung zurückgegeben.
7. Nach 6-wöchiger Behandlung werden bei den Probanden Blut- und Urintests zur Sicherheitsüberwachung durchgeführt (Leberfunktionstests, CBC und Urinanalyse).
8. Nach 12-wöchiger Behandlung werden für eine Zwischenanalyse ein HbA1c-, Nüchtern-Insulin- und Nüchtern-Lipid-Panel gezogen. Wiederholtes Sicherheitsprofil mit einem vollständigen Chemie-Panel für Leber- und Nierenfunktion und CBC wird ebenfalls erstellt. Das Subjekt muss 8 Stunden lang nüchtern sein.
9. Nach 24-wöchiger Therapie kehren die Probanden zu einem letzten Besuch zurück, bei dem alle Ausgangstests und -verfahren wiederholt werden. (Blutabnahme, Urintest, iDEXA, Actical, Lebensmittelrückrufe)
10. Unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikationen werden überprüft.
11. Der Baseline-Besuch findet 10 ± 5 Tage nach dem Screening-Besuch statt
12. Alle Nachsorgeuntersuchungen, Wochen 6-24, werden innerhalb von ± 7 Tagen durchgeführt.

Studienbesuche zu Studienbeginn und Studienbesuche in Woche 6 bis 24 (in der Teilstudie):

Die Probanden, die eingewilligt haben und in die mechanistische Teilstudie eingeschrieben sind, werden den folgenden grundlegenden Tests und Verfahren unterzogen:

Am Tag 1 des Baseline-Tests werden die folgenden Tests durchgeführt:

1. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Dies muss vor dem iDEXA-Scan erfolgen und sollte vor der Randomisierung erfolgen.
2. Vollständiges Chemie-Panel für Leber- und Nierenfunktion, Nüchtern-Insulin, CBC, Nüchtern-Lipid-Panel, HbA1c, Urinanalyse und iDEXA-Scan für die Körperzusammensetzung. Alle verbleibenden Blutproben, nachdem sie für diese Studie verwendet wurden, werden im Aufbewahrungsort aufbewahrt.

An Tag 2 des Baseline-Tests (innerhalb von 1 Woche nach Tag 1) werden die folgenden Tests durchgeführt:

1. Oraler Glukosetoleranztest mit einer Plasmaprobe, die kurz vor und nach der Glukoseinnahme zur Analyse der GI-Sekretionsfunktion entnommen wurde.
2. Die Probanden werden eine Woche lang einen Aktivitätsmonitor von Actical tragen, der an ihre Taille angepasst ist.
3. 24-Stunden-Lebensmittelrückrufe werden vom Studienpersonal geplant und durchgeführt.

Nach Abschluss dieser Basisstudien werden die Probanden doppelblind in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder 750 mg Cassia-Zimt oder Placebo dreimal täglich für 24 Wochen.

Beim Besuch in der 6. und 18. Woche werden die folgenden Tests durchgeführt: Zur Sicherheit erfolgt eine Blutabnahme mit LFTs, CBC und Urinanalyse.

Beim 12-wöchigen Besuch werden die folgenden Tests und Verfahren durchgeführt:

1. Die Probanden werden zum Testen aktiver Metaboliten in das CTRC aufgenommen.
2. Die Probanden werden Bluttests zur Sicherheitsüberwachung unterzogen (vollständiges Chemie-Panel mit LFTs, CBC und Urinanalyse) und ein HbA1c-, Nüchtern-Insulin- und Nüchtern-Lipid-Panel, das für eine Zwischenanalyse erstellt wird.

Nach 24 Wochen Therapie kehren die Probanden zu einem letzten Besuch zurück, bei dem alle Ausgangstests wiederholt werden.

Methoden:

Alle nachstehenden Methoden sind forschungsbezogene Anfragen.

Duale Röntgen-Absorptiometrie (DEXA): Die Körperzusammensetzung (Gesamtmager- und Fettmasse und Skelettmineralgehalt) und die Körperfettverteilung werden von einem geschulten Techniker im Body Energy and Composition Core der OHSU mit einem GE Healthcare Lunar iDEXA mit Encore-Software gemessen. Schwangerschaftstests werden bei allen Frauen vor jedem Ganzkörperscan durchgeführt. Wenn die Ergebnisse positiv sind, wird die Teilnehmerin aus der Studie genommen und an ihren persönlichen Gesundheitsdienstleister überwiesen.

OGTT: Nach einem nächtlichen Fasten wird den Probanden eine IV in einer Fossa antecubitalis platziert. Nach mindestens 15 Minuten Ruhe werden drei Grundlinienproben entnommen und die Person nimmt dann 75 g Glucose zu sich. Blut für Glucose, Insulin, C-Peptid, Glucagon, GLP-1 und GIP wird zu den Zeiten –15, –10, –5, 0,15, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten erhalten. Proinsulin wird in einer der Ausgangsproben gemessen. Die Insulinsensitivität wird anhand des Insulinsensitivitätsindex (10.000/Quadratwurzel aus [Nüchternglukose x Nüchterninsulin] x [mittlere Glukose x mittleres Insulin während des OGTT]) geschätzt. 22 Die Insulinsekretionskapazität wird anhand des Insulinogenen Index (insulinogener Index (Delta-Fläche unter der Kurve [AUC] Insulin / Delta-AUC-Glukose) geschätzt). 23

Plasmachemie: Die Gesamtlipide (Gesamt-, VLDL-, LDL- und HDL-Cholesterin; Triglyceride und Apolipoprotein B) werden vom OHSU Lipid Lab gemessen. Vollständiges Chemie-Panel, Urinanalyse, HbA1C, TSH und CBC werden durch das OHSU Core Laboratory durchgeführt. Insulin, Glucose, C-Peptid, Glucagon, GLP-1, GIP, Ghrelin, PYY, Pro-Insulin, Apo B und Adiponectin werden im OCTRI Core Laboratory gemessen

24-Stunden-Ernährungsrückruf: Eine Serie von drei 24-Stunden-Lebensmittelrückrufinterviews wird telefonisch von geschultem Personal der OCTRI Bionutrition Unit durchgeführt, um die Nährstoffaufnahme zu bestimmen. Die Rückrufe werden dreimal innerhalb von 14 bis 21 Tagen zu Studienbeginn und nach 6 Monaten telefonisch durchgeführt. Die Serie von drei Anrufen wird einmal vor Beginn der Interventionsphase und erneut während der letzten Woche der Intervention (6 Monate) durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Ernährungsgewohnheiten so weit wie möglich beibehalten wurden. Die Rückrufe erfolgen unangekündigt und außerplanmäßig, so dass es unwahrscheinlich ist, dass die Teilnehmer ihre normalen Essgewohnheiten ändern. Alle Interviewer haben ein Schulungsprogramm absolviert und die Qualifikationsstandards erfüllt, die in der OCTRI Bionutrition Unit festgelegt wurden und auf dem Nutrition Data System for Research (NDSR) basieren. NDSR ist eine computerbasierte Softwareanwendung, die am Nutrition Coordinating Center (NCC) der University of Minnesota entwickelt wurde und die standardisierte Sammlung von Rückrufen erleichtert [19]. Die durch Interviews erhobenen Daten zur Nahrungsaufnahme werden durch einen Interviewansatz mit mehreren Durchgängen geregelt [20]. Vier verschiedene Durchgänge bieten dem Teilnehmer mehrere Gelegenheiten, sich an die Nahrungsaufnahme zu erinnern. Der erste Durchgang besteht darin, vom Teilnehmer eine Auflistung aller in den letzten 24 Stunden konsumierten Speisen und Getränke zu erhalten. Diese Auflistung wird mit dem Teilnehmer auf Vollständigkeit und Richtigkeit überprüft (zweiter Durchlauf). Der Interviewer sammelt dann detaillierte Informationen über jedes gemeldete Essen und Getränk, einschließlich der konsumierten Menge und der Art der Zubereitung (dritter Durchgang). Abschließend werden die Detailinformationen auf Vollständigkeit und Korrektheit überprüft (vierter Durchgang).

Aktivitätsmonitore: Die körperliche Aktivität wird mit einem Actical-Beschleunigungsmesser (Mini Mitter Co., Inc., Bend, Oregon) überwacht. Das Aktivitätsüberwachungsgerät von Actical verwendet einen multidirektionalen Beschleunigungsmesser, um das Auftreten und die Intensität von Bewegungen zu überwachen. Das Actical-Gerät misst 3 cm x 3 cm, wiegt 17,0 Gramm und wird sicher an einem Hosenbund befestigt und um die Taille gelegt. Das Gerät kann 42 Tage lang getragen werden und Daten sammeln. Daten werden mit einem ActiReader hoch- und heruntergeladen. Die Daten umfassen den täglichen Verbrauch an aktiver Energie und den täglichen Gesamtenergieverbrauch. Die Daten der Aktivitätszählung von Actical werden in den minutengenauen Energieverbrauch umgewandelt. Daraus wird der tägliche Kalorienverbrauch berechnet. Die körperliche Aktivität wird für einen Zeitraum von sieben Tagen zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt 6 Monate nach der Randomisierung überwacht.

Identifizierung von Plasma-Zimt-Metaboliten: Plasma-Metaboliten, die die aktive Metabolitenform von Zimt darstellen, werden während der Steady-State-Therapie zum 3-Monats-Zeitpunkt getestet. Die Probanden werden angewiesen, ihre morgendliche Dosis des Studienmedikaments 2 Stunden (+/- 30 Minuten) vor ihrem geplanten Studienbesuch einzunehmen. Sie werden nach Möglichkeit morgens in die klinische Versuchseinheit aufgenommen. Blut wird für Sicherheitsanalysen wie oben sowie für aktive Plasmametaboliten entnommen. Für Mittagessen ist gesorgt. Eine zweite Blutentnahme für aktive Metaboliten wird 6 Stunden (+/- 30 Minuten) nach der ersten Blutentnahme und kurz vor der nächsten Zimtdosis durchgeführt, um den Unterschied in den Metaboliten von 8 bis 14 Uhr zu testen. Alle Blutproben für aktive Metaboliten werden am Ende der Studie gebündelt und getestet, um die Verblindung der Studie aufrechtzuerhalten. Metaboliten, die sich als signifikant unterschiedlich erwiesen haben (p600-Metaboliten (Mass Spectrometry Metabolite Library of Standards, IROA Technologies, LLC) und >100 Phytochemikalien), oder unsere LipidView-Datenbank, die >25.000 Lipide enthält. Wenn interessierende Metaboliten in unserer hauseigenen Metabolitenbibliothek und der LipidView-Datenbank fehlen, führen wir Online-Datenbanksuchen durch (METLIN; http://metlin.scripps.edu, HMDB; http://www.hmdb.ca/, und MassBank; http://www.massbank.jp/?lang=en) mit ihren genauen Massen. Falls verfügbar, werden MS/MS-Spektren aus der Datenbank verwendet, um die Identität des Metaboliten weiter zu bestätigen. Wenn ein interessierender Metabolit in allen Datenbanken fehlt, wird die PeakView-Software (AB SCIEX) verwendet, um eine mögliche Liste von Summenformeln zu erstellen, die mit dem gemessenen m/z-Wert (innerhalb eines Fehlers von 15 ppm), dem Fragmentierungsmuster und der Isotopenverteilung (innerhalb von 15 ppm) übereinstimmen 20 % Fehler). Für viele der identifizierten Metaboliten können synthetische Standards erworben werden, um methodenspezifische MS/MS-Spektren, Retentionszeit, experimentellen m/z-Wert und Isotopenverteilung zu bestätigen.