Sicherheit und Verträglichkeit von Natriumthiosulfat bei Patienten mit ACS, die sich einer CAG über einen transradialen Ansatz unterziehen. (SAFE-ACS)

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Behandlung führt ein akuter Myokardinfarkt (AMI) häufig zu einer dauerhaften Myokardschädigung, die ein erhöhtes Risiko für eine nachteilige Herzumformung, eine verminderte Herzfunktion und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz mit sich bringt. Eine verminderte Herzfunktion nach PPCI ist mit einer verschlechterten Prognose verbunden.

Obwohl PPCI einen enormen Nutzen bei AMI hat, wird nicht nur die Ischämie, sondern auch die Reperfusion selbst als Ursache für eine Myokardschädigung und den Tod von Kardiomyozyten angesehen. Dieses Phänomen wird in der Literatur als "Ischämie-Reperfusionsverletzung" bezeichnet und wird durch die plötzliche Wiederherstellung des Blutflusses und verursacht seine begleitende intrazelluläre pH-Änderung, Kalziumüberladung, Kardiomyozyten-Hyperkontraktur, myokardiale Entzündung, oxidative Stresserzeugung und mitochondriale Permeabilitätsübergangsporenöffnung. Es wird erwartet, dass die Verringerung der Ischämie-Reperfusionsschädigung die Infarktgröße weiter verringert, nachteilige kardiale Umbaumaßnahmen verringert und die Herzfunktion sowie das klinische Ergebnis verbessert.

Schwefelwasserstoff (H2S) ist neben Kohlenmonoxid (CO) und Stickstoffmonoxid (NO) der dritte endogene gasförmige Überträger und ist als physiologischer Mediator an mehreren Körperorgan- und Gewebeprozessen beteiligt. H2S wird endogen durch enzymatische und nicht-enzymatische Wege synthetisiert. Ein nicht-enzymatischer Weg ist die reduktive Reaktion mit Thiosulfat, wobei Pyruvat als Wasserstoffdonor wirkt. Thiosulfat selbst fungiert als Zwischenprodukt im Schwefelstoffwechsel von Cystein und ist als Metabolit von H2S bekannt und kann auf diese Weise auch H2S produzieren, insbesondere unter hypoxischen Bedingungen.

In verschiedenen experimentellen Tiermodellen für ischämische Herzerkrankungen wurde gezeigt, dass H2S das Myokard vor Ischämie-Reperfusionsschäden schützt; z.B. es reduziert die Infarktgröße und Apoptose und dämpft die Herzfunktion. Als zusätzliche Mechanismen, die der kardioprotektiven Wirkung von H2S in diesem Zusammenhang zugrunde liegen, werden die Hemmung der Wechselwirkungen zwischen Leukozyten-Endothelzellen, die Neutralisierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die Verringerung der apoptotischen Signalübertragung vorgeschlagen.

STS, ein H2S-Donator, wird beim Menschen seit 1933 zur Behandlung von Cyanidvergiftungen und seit den 80er Jahren zur Behandlung von Gefäßverkalkungen bei Nierenerkrankungen im Endstadium eingesetzt. Es wird auch verwendet, um die Toxizität der Behandlung mit Cisplatin zu verhindern. Neuere Studien haben gezeigt, dass STS das Fortschreiten der Verkalkung der Koronararterien bei Hämodialysepatienten verzögern kann. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus bei diesen Erkrankungen auf potenziellen antioxidativen Eigenschaften von STS beruht. In all diesen Fällen wurde intravenöses STS in verschiedenen Dosen von 5 bis 75 g pro Tag verwendet. Nebenwirkungen von STS sind Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen, gastrointestinale Störungen, Hypernatriämie und bei 5 % der Hämodialysepatienten trat eine metabolische Azidose auf. Die meisten Nebenwirkungen waren mild und beherrschbar.

Die STS-Verabreichung wurde noch nie im klinischen Umfeld von ACS getestet. Die Herzkatheterisierung über einen transradialen Zugang wird zunehmend anstelle eines transfemoralen Zugangs verwendet, was zu weniger vaskulären Komplikationen, einem minimalen Risiko von Nervenverletzungen und praktisch keiner postoperativen Bettruhe führt. Beim radialen Zugang wird dem Patienten jedoch eine Kombination aus gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden und gerinnungshemmenden Medikamenten (Verapamil, Nitroglyzerin, Heparin), der „Radialis-Cocktail“, verabreicht. Diese Medikamente könnten möglicherweise mit STS interagieren, und es fehlen Daten zur Sicherheit von STS bei Patienten mit ACS, die mit PCI über einen radialen Zugang behandelt wurden.

SAFE ACS ist eine offene Dosiseskalationsstudie der Phase 1/2, um die Hypothese zu testen, dass STS zusätzlich zur medizinischen Standardbehandlung bei Patienten mit ACS sicher verabreicht werden kann und gut vertragen wird. Wir werden ein „3+3-Design“ mit einem festen Dosierungsendpunkt von 30 Gramm STS in 2 Gaben von 15 Gramm verwenden, basierend auf der Standarddosis von 25 Gramm, die für andere Indikationen verwendet wird. Zusätzlich werden wir die Wirkung der STS-Behandlung auf oxidativen Stress während und nach der STS-Infusion durch Laboranalyse verschiedener Marker für oxidativen Stress testen.