Ribociclib (Ribociclib (LEE-011)) mit platinbasierter Chemotherapie bei rezidivierendem platinempfindlichem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Frauen ≥ 18 Jahre mit platinempfindlichem rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs (definiert als rezidivierende Erkrankung > 6 Monate nach Abschluss der letzten platinbasierten Chemotherapie), die für eine platinbasierte Dublette-Chemotherapie geeignet sind.
2. Muss mindestens eine vorherige platinbasierte Therapielinie erhalten haben
3. ECOG 0-1 mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten

4. Ausreichende Organfunktion:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
   • AST/ALT <2,5x ULN (oder <5x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   • Gesamtbilirubin ≤ ULN oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
   • Hämoglobin ≥9 g/dl, Blutplättchen ≥100.000/µL, ANC ≥1500/µL
   • INR ≤1,5
   • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium und Natrium innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen oder mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation auf normale Grenzen korrigiert
5. Screening-EKG (definiert als der Mittelwert der dreifachen EKGs) mit einem QTcF-Intervall beim Screening ≤450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) und einer Ruheherzfrequenz von 50–90 Schlägen pro Minute
6. Muss in der Lage sein, Ribociclib (LEE-011)-Tabletten/-Kapseln zu schlucken
7. Dokumentiertes Wiederauftreten/Fortschreiten der Krankheit basierend auf GCIG-RECIST
8. Kann eine Einverständniserklärung abgeben und alle Studienprotokolle einhalten
9. Behandelte ZNS-Metastasen sind zulässig, wenn die Behandlung ≥8 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen ist. Die Patienten müssen ohne systemische Kortikosteroide für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie asymptomatisch sein. Die ZNS-Erkrankung muss bei wiederholter Bildgebung, die mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Therapie durchgeführt wird, stabil sein oder sich zurückbilden.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (diejenigen, die innerhalb des letzten Jahres einen Menstruationszyklus hatten und sich keiner Tubenligatur oder chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke und/oder Hysterektomie unterzogen haben) müssen zustimmen, auf Vaginalverkehr zu verzichten oder hochwirksame Methoden anzuwenden und fortzusetzen der Empfängnisverhütung für 3 Wochen nach Absetzen der Studienbehandlung.
11. Bei den Patienten muss eine histologisch bestätigte Malignität vorliegen, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.

Ausschlusskriterien:

1. Borderline-Histologie oder Histologie mit geringem Malignitätspotenzial.
2. Platinresistente Erkrankung (definiert als fortschreitende Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie mit einem Platinwirkstoff)
3. Ausgangsneuropathie Grad 3.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib (LEE-011), einschließlich Erdnüssen und Soja
5. Vorherige Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren.
6. Angeborenes langes QT-Syndrom oder unerwarteter plötzlicher Herztod in der Familienanamnese
7. Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs oder nach Ermessen des Arztes, dass die vorherige Krebserkrankung mit kurativer Absicht angemessen behandelt wurde und Es ist unwahrscheinlich, dass es erneut auftritt (der Studien-PI muss dieser Feststellung zustimmen).
8. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich verändern kann
9. Vorgeschichte einer HIV-Infektion
10. Der Patient leidet an einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen und die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

11. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankungen und/oder kardiale Repolarisationsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    A. Funktionsklassifikation der Herzassoziation III-IV) b. Dokumentierte Kardiomyopathie c. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening d. Klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades) e. Langes QT-Syndrom oder Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes oder eines angeborenen langen QT-Syndroms oder einer der folgenden Punkte: i. Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP), einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie.

    ii. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, bei denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder die bekanntermaßen Torsades de Pointe verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können iii. Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) f. Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder <90 mmHg beim Screening g. Anamnese akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatische Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

12. Verwendung verbotener Medikamente (siehe Abschnitt 5.3), die nicht auf eine alternative Therapie umgestellt werden können

13. Der Patient erhält derzeit systemische Kortikosteroide oder hat diese ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder hat sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

    A. Folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

14. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux ist zulässig.
15. Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, sofern diese nicht ≥7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden
16. Der Verzehr von Nahrungsmitteln, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, muss 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation eingestellt werden
17. Schwangerschaft oder Stillzeit
18. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
19. Patient, der ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie oder eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung ≤ 2 Wochen erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie) und/oder bei dem ≥25 % des Knochenmarks (Ellis, 1961) wurden bestrahlt.
20. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
21. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß NCI-CTCAE Version 5 Grad ≤ 1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie und/oder Neuropathie jeglichen Grades ≤ Grad 2 dürfen an der Studie teilnehmen).
22. Patient mit einem Child-Pugh-Score B oder C.