Venetoclax Plus R-ICE Chemotherapie für rezidiviertes/refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung eines rezidivierten/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms nach vorheriger Rituximab- und anthrazyklinhaltiger systemischer Behandlung wie R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison), R-EPOCH (Rituximab, Etoposidphosphat, Prednison). , Vincristinsulfat, Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid), R-HyperCVAD (Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristinsulfat, Doxorubicinhydrochlorid, Dexamethason) etc. Eine Biopsie unmittelbar vor der Einschreibung ist nicht erforderlich.
• Die Probanden dürfen nicht mehr als 2 vorherige systemische Therapien gegen Lymphom erhalten haben. Vorherige Therapie mit systemischer Rituximab-Monotherapie oder konventioneller Chemotherapie (d. h. Bendamustin, CVP (Cyclophosphamid, Vincristinsulfat, Prednison) oder andere) ± Rituximab für indolentes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ± Rituximab zur Erhaltungs-/erweiterten Anwendung zählt als 1 Linie der systemischen Therapie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es ist eine Vorgeschichte mit beeinträchtigter Bilirubinkonjugation wie Gilbert bekannt, für die das Maximum 2,5 ULN beträgt.
  • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
  • Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
  • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • Die Patienten müssen eine berechnete Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min aufweisen, die anhand der Cockcroft-Gault-Berechnung oder basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung durchgeführt wurde.

• Spezifische Richtlinien werden bezüglich der Aufnahme von rezidiviertem/refraktärem DLBCL basierend auf serologischen Hepatitis-B-Tests wie folgt befolgt:

  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-negative Patienten sind geeignet.
  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-positive Patienten sind geeignet.
  • Patienten, die positiv auf HBsAg getestet wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Bei Patienten mit HBsAg-negativem, aber HBcAb-positivem (unabhängig vom HBsAb-Status) sollte ein HBV-DNA-Test durchgeführt und die Eignung für das Protokoll wie folgt bestimmt werden:

    • Wenn die HBV-DNA positiv ist, ist das Subjekt nicht geeignet.
    • Wenn die HBV-DNA negativ ist, kann das Subjekt aufgenommen werden, muss sich jedoch monatlich x 3 Monate ab Behandlungsbeginn einem HBV-DNA-PCR-Test unterziehen
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate anzuwenden nach der letzten Rituximab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis führen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

• Toxizitäten vor der Behandlung haben sich gemäß NCI CTCAE Version 4.0 nicht auf ≤ Grad 2 zurückgebildet (mit Ausnahme klinisch unbedeutender Toxizitäten wie Alopezie).
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten mit aktivem Tumorlysesyndrom (TLS) entweder aufgrund von Labor- oder klinischen Veränderungen.
• Patienten mit aktiver Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), definiert als symptomatisches meningeales Lymphom oder bekanntes parenchymales Lymphom des ZNS.
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Rituximab oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Venetoclax nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden geeignete Studien durchgeführt, wenn dies angezeigt ist. Ein HIV-Test vor der Einschreibung ist für das Screening nicht erforderlich, wird jedoch Patienten ohne dokumentierte vorherige HIV-Beurteilung dringend empfohlen.

• Vorhandensein positiver Testergebnisse für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-C- (HCV-) Antikörper.

  • Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
  • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich einem monatlichen DNA-Test zu unterziehen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 3 Wochen nach der ersten geplanten Studienbehandlung.
• Weniger als 2 Jahre Krankheit ohne andere primäre Malignität (außer Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut, „in situ“-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, oberflächliches Blasenkarzinom oder zuvor behandelter lokalisierter Prostatakrebs mit normalem prostataspezifischem Antigen). (PSA-Werte). Patienten, die alle Anti-Krebs-Behandlungen für eine andere primäre Malignität mehr als 2 Jahre vor dem Screening abgeschlossen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht als „derzeit aktive“ Malignität angesehen werden, basierend auf einem Rezidivrisiko von weniger als 30 %.
• Größere Operationen, außer diagnostischen Operationen, innerhalb von 2 Wochen.
• Erkrankung, die eine chronische Anwendung von hochdosierten systemischen Kortikosteroiden erfordert (d. h. Dosen von Prednison von mehr als 10 mg/Tag oder Äquivalent). Knapp (
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase.
• Die Verwendung von Warfarin ist verboten. Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (d.h. Enoxaparin) oder direkten Thrombininhibitoren ist erlaubt.
• Die folgenden Begleitmedikationen sind ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Verabreichung von Venetoclax nicht erlaubt: Starke CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin oder starke CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rifampin, Carbamazepin.
• Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Notwendigkeit von Lebendvirus-Impfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung.

• Begleitmedikationen, die in die folgenden Kategorien fallen, können möglicherweise zu Nebenwirkungen führen und sollten mit Vorsicht betrachtet werden.

  • Moderate/schwache CYP3A-Induktoren wie Efavirenz und Oxcarbazepin
  • CYP2C8-Substrate wie Thiazolidindione (Glitazone) und ausgewählte Statine (aufgrund der erwarteten Hemmung des Metabolismus von CYP2C8-Substraten) durch Venetoclax
  • CYP2C9-Substrate wie Tolbutamid (aufgrund der erwarteten Hemmung des Metabolismus von CYP2C9-Substraten durch Venetoclax. Es wird empfohlen, CYP2C9-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite wie Phenytoin auszuschließen.