The Individually Marked Panretinal Laser phoTocoagulation for Proliferative Diabetic Retinopathy Study (TREAT)

Einleitung Diabetes mellitus ist eine epidemische Erkrankung, von der allein in Dänemark 320.000 Patienten betroffen sind. Die diabetische Retinopathie (DR) ist die häufigste Langzeitkomplikation des Diabetes mellitus (1) und eine gefürchtete Ursache für schweren Sehverlust und Erblindung (2).

Die proliferative diabetische Retinopathie (PDR) ist die Hauptursache für schweren Sehverlust. Sauerstoffmangel in der Netzhaut (retinale Ischämie) führt zu einer Hochregulierung insbesondere des Wachstumsfaktors Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (3), gefolgt von kompensatorischen retinalen Proliferationen. Die Neovaskulatur ist zerbrechlich und führt häufig zu Glaskörperblutungen oder Netzhautablösungen, wodurch der Patient einem hohen Risiko eines irreversiblen Sehverlusts ausgesetzt ist (4).

1976 wurde gezeigt, dass Patienten mit schwerer PDR das Risiko eines schweren Sehverlusts durch eine periphere Netzhautlaserbehandlung (Photokoagulation panretinal, PRP) halbieren können (5). Diese Behandlung reduziert den Sauerstoffbedarf der Netzhaut, wodurch die VEGF-Konzentration sinkt und die Wucherungen schrumpfen (5).

PRP ist in den letzten 40 Jahren weitgehend gleich geblieben. Die Standardbehandlung ist grundsätzlich für alle Patienten gleich (4 + 6), was dazu führt, dass einige Patienten entweder über- oder unterbehandelt werden. Bei unzureichender Behandlung besteht das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung und damit eines schweren Sehverlusts (7). Andererseits kann die Behandlung Nebenwirkungen in Form von Gesichtsfeldverlust (8–9), Nachtsichtverlust (10) und Flüssigkeitsansammlung in der Makula des Auges (diabetisches Makulaödem) (11) verursachen.

Diese Studie ist ein Kontinuum des klinischen Projekts IMPETUS 2018 - DETECT, das darauf abzielte, die Faktoren zu identifizieren, die für eine erfolgreiche PRP-Behandlung von PDR wichtig waren. In der Studie verfolgten die Forscher prospektiv 65 Patienten mit neu diagnostizierter PDR. Alle Patienten erhielten zu Studienbeginn eine navigierte PRP, wie sie in Skandinavien nur am Odense University Hospital (OUH) angeboten wird. Der navigierte panretinale Laser mit einem Navilas®-Laser gewährleistet eine optimierte Behandlung (12), eine kürzere Behandlung (13) und einen erhöhten Patientenkomfort (12-14). Die Wirkung der Behandlung wurde im dritten und sechsten Monat untersucht, und falls erforderlich, wurde eine Behandlung bereitgestellt. Bei allen Patienten wurde die venöse retinale Sauerstoffsättigung gemessen, um zu untersuchen, ob dies irgendeinen therapeutischen Wert hat.

Die Forscher beobachteten, dass die retinale Sauerstoffsättigung ein starker Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung war. Im Vergleich zu Patienten, deren Krankheit nach der Behandlung verlangsamt wurde, hatten Patienten mit Progression drei Monate nach PRP einen Anstieg der venösen retinalen Sauerstoffsättigung (+ 4,1 % vs. -1,8 %, p = 0,02). Patienten mit einem Anstieg der venösen retinalen Sauerstoffsättigung um mindestens 3,0 % hatten ein 4,0-mal höheres Risiko für eine Krankheitsprogression als Patienten, die unter dieser Schwelle lagen (15). Diese Beobachtung steht im Einklang mit einer anderen dänischen Studie, die zeigte, dass eine Verschlechterung der DR zu einer erhöhten venösen retinalen Sauerstoffsättigung führt (16). Indem man misst, ob sich dieser Anstieg der venösen retinalen Sauerstoffsättigung verlangsamt hat, kann man beurteilen, ob die PRP-Behandlung ausreichend ist.

PDR wird traditionell als ischämische Erkrankung wahrgenommen, die zunächst die gesamte Netzhaut betrifft. In unserer oben genannten Studie konnten die Untersucher die Ergebnisse bezüglich der venösen retinalen Sauerstoffsättigung im betroffenen Netzhautsegment bei 24 der Patienten in der Studie bestätigen, die nur eine periphere Proliferation hatten. Bei diesen Patienten war die Sauerstoffsättigung mit Fortschreiten der Erkrankung erhöht (+ 3,9 % vs. -1,5 %, p = 0,04). Dies weist darauf hin, dass die fokale Hypoxie wichtiger ist als bisher angenommen, und somit die lokale Behandlung des erkrankten Bereichs eine Behandlungsoption sein kann, die das Verarbeitungsvolumen reduziert und dadurch mögliche Nebenwirkungen minimiert.

Netzhautproliferationen sind zerbrechlich und verlieren oft Kontrastmittel. Zu Beginn der Studie erwarteten die Forscher, dass das Austreten von Fluorescein im Laufe der Zeit die optimale Methode zur Beurteilung der Krankheitsaktivität sein würde, mussten jedoch feststellen, dass diese Methode schwer zu objektivieren war (17). Alternativ zu dieser objektiven Bewertung ist es möglich, die strukturellen Gegebenheiten an der Grenzfläche zwischen Netzhaut und Glaskörper zu beobachten (18), jedoch haben technologische Limitationen bisher die Möglichkeit einer wiederholten Bewertung derselben Läsion im Laufe der Zeit verhindert. Die optische Kohärenztomographie (OCT)-Angiographie ist jedoch ein neues Verfahren, das Netzhautstrukturen und deren mögliche Entwicklung detailliert darstellen kann (19).

Zweck In einer sechsmonatigen randomisierten, prospektiven Studie an Patienten mit neu diagnostizierter PDR wollen die Prüfärzte untersuchen, 1) ob individualisiertes PRP im Vergleich zu Standard-PRP die gleiche Wirksamkeit, aber weniger Nebenwirkungen hat, und 2) ob die OCT-Angiographie als Marker verwendet werden kann für die Krankheitsaktivität bei PDR.

Hypothese Die Forscher erwarten, dass 1) die individualisierte PDR die gleiche Wirkung, aber weniger Nebenwirkungen und eine bessere Lebensqualität als die traditionelle PDR bietet, und 2) die OCT-Angiographie eine bessere Sensitivität und Spezifität als die Weitfeld-Fluoreszein-Angiographie (FA) für die Bewertung der Krankheitsaktivität aufweist von PDR.

Methoden

Aufstellen:

• Sechs Monate 1: 1 randomisierte, prospektive Studie.
• 58 konsekutiv rekrutierte Patienten mit neu diagnostizierter PDR an der Augenklinik des Universitätsklinikums, eingeschlossen im Zeitraum 1. März 2017 bis 28. Februar 2018.
• Die Patienten werden entweder zu 1) Standard-PRP mit Navilas® (n = 29) oder individualisierter PRP mit Navilas® (n = 29) randomisiert. Um den gleichen Grad an ischämischer Erkrankung zu gewährleisten, sind die beiden Gruppen in Bezug auf die Anzahl der Netzhautquadranten mit Proliferationen ausgewogen.

Intervention:

• Standard-PRP: lokalisiert in allen vier Netzhautquadranten.
• Individualisiertes PRP: lokalisiert in den betroffenen Quadranten.
• Beide Behandlungen werden zu Studienbeginn (BL) durchgeführt und bei zunehmender Krankheitsaktivität im dritten (M3) und/oder sechsten Monat (M6) ergänzt.
• Indikationen für eine zusätzliche Behandlung:
• Fortschreiten der PDR in Form einer subjektiv wachsenden Läsion (beurteilt durch Ophthalmoskopie und Weitfeld-Fundusfoto) oder zunehmender Leckage Weitfeld-FA (M3 oder M6).
• Progression der PDR in Form einer objektiv progressiven Läsion (≥ 10 % von BL), gemessen durch Spectral Domain (SD) OCT oder OCT-Angiographie (M3 oder M6).
• Anstieg der venösen retinalen Sauerstoffsättigung um mindestens + 3,0 % zwischen BL und M3.

Untersuchungen:

• Demographie: Alter, Geschlecht, Diabetestyp, Diabetesdauer, Rauchen, Drogen (BL).
• Objektiv: Blutdruck, Größe, Gewicht (BL).
• Blutproben: HbA1c, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, P-Kreatinin, eGFR (BL, M3, M6).
• Sehschärfe (Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Standard) (BL, M3, M6).
• Augeninnendruck (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): Makula und Bereich(e) mit PDR (BL, M3, M6).
• OCT-Angiographie (Topcon DRI OCT Triton): Region(en) mit PDR (BL, M3, M6).
• Weitfeld-Fundusfoto und FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Netzhautoximetrie (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Dunkeladaption (Goldmann-Weeker Adaptometer) (BL, M6).
• Perimetrie (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Ausgewählte Komponenten des Fragebogens zur Lebensqualität (dänische Übersetzung des Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Endpunkte

Primär:

• Notwendigkeit einer erneuten Behandlung zwischen den Gruppen (M3 und M6).
• Gesichtsfeldverlust zwischen den Gruppen (von BL bis M6).
• Veränderung der Dunkeladaptation zwischen den Gruppen (von BL zu M6).
• Sensitivität und Spezifität der OCT-Angiographie als Ausdruck der Krankheitsaktivität bei PDR (BL, M3 und M6).

Sekundär:

• Veränderung der Sehschärfe zwischen den Gruppen (von BL zu M6).
• Unterschied im Verhältnis zur Entwicklung der Glaskörperblutung zwischen den Gruppen (von BL bis M6).
• Notwendigkeit der chirurgischen Entfernung des Glaskörpers zwischen den Gruppen (von BL bis M6)
• Veränderung der Lebensqualität zwischen den Gruppen (von BL zu M6).