Epacadostat (INCB24360) in Kombination mit Sirolimus bei fortgeschrittener Malignität

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen alle Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Vorbehandlung mit mindestens einer systemischen Therapielinie.

• Dosiseskalation: Patienten mit fortgeschrittenem und nicht resezierbarem solidem Tumor, die bei mindestens einer systemischen Therapielinie Fortschritte gemacht haben, und es gibt keine zugelassene Therapie oder Standardtherapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen; und alle Probanden mit T790M-Mutations-positivem NSCLC zeigten unter Osimertinib eine Krankheitsprogression.

  *Hinweis – Die Messbarkeit der Krankheit ist für die Dosiseskalation nicht erforderlich.

• Dosiserweiterung: Probanden mit metastasiertem oder rezidivierendem NSCLC, die bei mindestens einer systemischen Therapielinie für metastasierende oder rezidivierende Erkrankungen, die Anti-PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren enthalten muss, Fortschritte gemacht haben und eine messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors aufweisen müssen (RECIST) 1.1 und zugänglicher Tumor für eine Biopsie. Der molekulare Status des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) muss für nicht-plattenepitheliales NSCLC bestimmt worden sein. Diejenigen mit aktivierender EGFR-Mutation oder ALK-Genanordnung müssen mit mindestens einem Kinase-Inhibitor fortgeschritten sein.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus Nr. 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/Mikroliter (mcl)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 Gramm pro Deziliter (g/dL)
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SPGT) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalischer Phosphatasespiegel (ALP) ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Hinweis: Patienten mit Knochenmetastasen und ohne Lebermetastasen auf dem Screening-Bild können aufgenommen werden, wenn ALP <5 X ULN ist. Patienten mit Lebermetastasen können aufgenommen werden, wenn alle AST/ALT/ALP-Werte < 5 x ULN sind. Patienten mit ausgedehnten Lebermetastasen, die mehr als 50 % des Leberparenchyms einnehmen, werden jedoch ausgeschlossen.
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden der Therapie. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d.h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menses)

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die zu Studienbeginn eines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

• Aktuelle oder erwartete Verwendung anderer Prüfsubstanzen während der Teilnahme an dieser Studie.
• Teilnahme an einer anderen Studie, bei der der Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis erfolgte.
• Patienten, die einen IDO-Hemmer erhalten haben. Patienten, die andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben (z. Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und jede andere Behandlung, die auf T-Zellen abzielt) ist zulässig. Patienten, die experimentelle Impfstoffe oder andere Immuntherapien erhalten haben, sollten mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.
• Probanden, die Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus oder einen anderen Wirkstoff gegen aktuelle Malignität erhalten haben, der theoretisch auf Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), AKT und / oder mTOR abzielt.

• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) ≥ Grad 3 während der Immuntherapie, einschließlich Behandlung mit anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) und Anti-PD-1/PD-L1, oder jedes ungelöste irAE > Grad 1 .

  *Anmerkung: Frühere immunbedingte Augentoxizität jeglichen Grades ist ausgeschlossen.

• Probanden, die aus irgendeinem Grund eine immunsuppressive Behandlung erhalten, einschließlich der chronischen Anwendung von systemischem Steroid oder Prednisonäquivalent in Dosen ≥ 10 Milligramm pro Tag (mg/Tag) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden < 10 mg ist erlaubt.
• Probanden, die innerhalb von 2 Wochen nach der Therapie eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten oder hat sich nicht ausreichend (d. h. besser als Grad 1. PI beurteilt den Genesungsstatus des Patienten) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen erholt, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden. Ausnahmen sind stabile chronische Toxizitäten, von denen nicht erwartet wird, dass sie sich auflösen, wie periphere Neurotoxizität, Alopezie und Müdigkeit.
• Vorheriger monoklonaler Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder nicht erholt (≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von UEs aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. Eine Ausnahme von dieser Regel wäre die Verwendung von Denosumab.
• Hirnmetastasen: Symptomatische, instabile oder Krankheit, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert.

• Personen mit einem aktiven oder inaktiven Autoimmunprozess (z. B. rheumatoide Arthritis, mittelschwere oder schwere Psoriasis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung usw.) oder die eine systemische Therapie für eine Autoimmun- oder entzündliche Erkrankung erhalten.

  *Ausnahmen sind Patienten mit Vitiligo, hormonstabiler Hypothyreose, kontrolliertem Asthma, Typ-I-Diabetes, Basedow-Krankheit, Hashimoto-Krankheit oder mit PI-Zulassung.

• Anzeichen oder Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis, einschließlich symptomatischer und/oder behandlungsbedürftiger Pneumonitis.
• Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Virämie oder Risiko einer HBV-Reaktivierung. Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Tests auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) müssen nicht nachweisbar sein. Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung wird als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv definiert
• Patienten mit einem klinischen Zustand, bei dem die Patienten eine immunvermittelte Hepatotoxizität möglicherweise nicht tolerieren. Dazu gehören ausgedehnte Lebermetastasen (siehe EINSCHLUSSKRITERIEN), übermäßiger Alkoholkonsum (männlich > 4 Getränke/Tag, weiblich > 2 Getränke > Tag) und die Einnahme von Paracetamol > 2 g/Tag. Gemäß der INCB24360-Ermittlerbroschüre.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist. Screening-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 480 ms ist ausgeschlossen. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktuelle Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten oder Substanzen, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind.
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen. Jegliche Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom (SS) nach Einnahme von 1 oder mehreren serotonergen Arzneimitteln.
• Schwanger oder stillend. Es besteht die Möglichkeit angeborener Anomalien und dieses Behandlungsschema kann gestillten Säuglingen schaden.
• Verwendung eines beliebigen Inhibitors der UDP-Glucuronosyltransferase-Familie 1 Mitglied A9 (UGT1A9) vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) oder Medikamente mit signifikanter MAOI-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten.