Rektumkarzinome mit vollständigem pathologischem Ansprechen (CORSiCA)

Prospekt. Die von Dr. Lorenzon vorgeschlagene COMplete pathologic ReSponse rectal Cancers EYSAC.1 Study (CORSiCA) wird an der Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli in Rom in Partnerschaft mit der European Society of Surgical Oncology (ESSO) – Young Alumni Club durchgeführt und fokussiert bei Patienten mit Rektumkarzinom, die sich einer neoadjuvanten Behandlung gefolgt von einer chirurgischen Resektion unterzogen und bei denen eine endgültige pathologische Diagnose des Fehlens verbleibender lebensfähiger Tumorzellen in der Probe der Rektumwand gestellt wurde (pathologisches vollständiges Ansprechen, pCR – ypT0).

Hintergrund. Mit etwa 135.000 neuen europäischen Fällen pro Jahr ist Rektumkrebs ein großes europäisches Problem, das auch ein Feld umfangreicher Untersuchungen darstellt. In der Tat wurden in den letzten 3 Jahrzehnten wichtige Fortschritte in der klinischen/chirurgischen Behandlung dieser Patienten erzielt: Die bedeutendsten waren die Einführung der totalen mesorektalen Exzision (TME) und der Einsatz neoadjuvanter (Chemo-)Strahlenbehandlungen (neoCHT -RT), die den Stand der Technik und die multimodale Herangehensweise an diese Krankheit dramatisch verändert hat. Derzeit empfehlen die neuesten internationalen Richtlinien die Durchführung einer neoCHT-RT bei lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Rektumkarzinom, das klinisch als ≥T3 any N, anyT N+ eingestuft ist oder wenn der umlaufende Resektionsrand (CRM) weniger als 1 mm beträgt, da dieser Ansatz führt zu weniger Lokalrezidiven, Tumorverkleinerung und Downstaging. In Übereinstimmung mit allen bisher erzielten Verbesserungen ist der letztendliche Effekt von neoCHT-RT das Erreichen eines vollständigen Ansprechens, das als klinisch (kein klinisch nachweisbarer verbleibender Primärtumor, cT0) oder pathologisch definiert werden kann. ypT0 tritt bei etwa 20 % der Patienten auf, die sich einer neoCHT-RT unterzogen haben. Zu beachten ist, dass neoadjuvante Behandlungsmodalitäten eine Kurzzeitbestrahlung (kurze RT) gefolgt von einer sofortigen Operation oder eine Langzeit-Chemo-Radiotherapie (CHT-RT) gefolgt von einer Operation umfassen, die nach einem Intervall von mindestens 4 Wochen verzögert wird. Die Literatur über Complete Responder ist relativ neu und begann erst in den letzten 15 Jahren zu entstehen. Obwohl bisher nur sehr wenige große retrospektive Studien oder systematische Reviews/Metaanalysen veröffentlicht wurden, befinden sich die Ergebnisse noch in einem frühen Stadium, hauptsächlich weil es keine robusten Marker gibt, die eine pCR (molekular, klinisch oder radiologisch) vorhersagen, eine Reihe von chirurgischen Ansätzen wurden in Betracht gezogen (von lokalen Exzisionen bis hin zur abdominoperianalen Resektion), und es besteht kein Konsens bezüglich der adjuvanten Behandlung nach chirurgischer Resektion. Das Reaktionsmanagement nach neoCHT-RT ist jedoch die Herausforderung unserer Zeit. Ein Schlüsselproblem in Bezug auf pCR ist das Vorhandensein von restlichen Krebszellen in Lymphknoten, die in der chirurgischen Probe (ypT0N+) entnommen wurden. Diese Patienten machen 6,7–17,4 % von ypT0 aus und werden selten analysiert. Nichtsdestotrotz dokumentierte die bisher veröffentlichte Literatur, dass eine klinische Nodalpositivität vor neoCHT-RT mit Lymphknotenmetastasen korreliert war. Eine genaue Vorhersage des Lymphknotenstatus wäre jedoch entscheidend, um die chirurgischen Entscheidungen maßzuschneidern. Eine Reihe von Signalwegen wurde untersucht, darunter DNA-Reparaturen, Apoptose und Wachstumssignale. Nur wenige Studien untersuchten KRAS- und p53-Mutationen, microRNAs-, EGFR- und VEGF-Expressionen in Bezug auf die Reaktion, aber trotz intensiver Forschung sind die Ergebnisse recht spärlich. Die vielversprechendsten Ergebnisse kamen aus Studien mit Microarray-Technologie, diese Studien wurden jedoch an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten und nicht immer zu Vergleichszwecken durchgeführt. Bemerkenswert ist, dass ein Markenzeichen im Bereich des molekularen Profils von Darmkrebs (CRC) der durchgeführte Konsens ist, der 4 molekulare Krebssubtypen (CMS) mit unterschiedlichen molekularen Merkmalen identifizierte, die als MSI Immun, Canonical, Metabolic und Mesenchymal klassifiziert wurden. Es scheint wichtig zu betonen, dass seit der Einführung dieser Klassifikation niemand ypT0N0/N+-Patienten in Bezug auf die CMS-Untergruppen untersucht hat. Das standardmäßige chirurgische Vorgehen bei Rektumkarzinomen nach neoCHT-RT umfasst eine tiefe anteriore Resektion oder eine abdominoperinale Resektion (bei Beteiligung des Sphinkters) mit TME und einer Entnahme von mindestens 12 Knoten. Derzeit kann eine lokale Exzision in voller Dicke (LE) in hochselektierten Fällen vorgeschlagen werden, wenn Patienten eine permanente Stomaanlage ablehnen, wenn schwere Komorbilitäten vorliegen (Patienten, die für eine größere Operation nicht geeignet sind), nach einer Risikobewertung von Rezidiven unter Verwendung validierter Kriterien, einschließlich Nomogramme. Wie erwartet wurde von ypT0-Patienten mit günstigen Ergebnissen berichtet, jedoch müssen noch einige Probleme abgegrenzt werden; die Überlebensraten wurden jedoch nicht nach dem ypT0-N-Status analysiert. Darüber hinaus wurde berichtet, dass pCR keinen zusätzlichen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit dem Endpunkt „Überleben“ zeigte, aber ypT0N0/N+ nicht stratifiziert wurden.

Voruntersuchung. Dr. Lorenzon ist PI einer vorläufigen Studie, die im Auftrag der Italian Society of Surgical Oncology (SICO), Young Board (YSICO) durchgeführt wurde und sich auf ypT0-Patienten konzentrierte (Eur J Surg Oncol 2017;43:1472-1480). Die Studie sammelte Daten von ypT0-Patienten, die in den letzten 10 Jahren an 13 Zentren (19 Italiener und 2 Spanier) behandelt wurden, unabhängig von der durchgeführten neoCHT-RT, der Art des chirurgischen Zugangs oder dem Lymphknotenstatus. Jedes Zentrum nahm mit einem Y-SICO-Ermittler (Junior-Mitglied) für die Datenerfassung und einem leitenden betreuenden Mitglied für Mentoring und Qualitätsdatenvalidierung teil. Dr. Lorenzon analysierte Daten von 260 ypT0-Patienten (8,7 % waren ypT0N+). Im Einklang mit den Bedenken in der Literatur führte die Mehrheit der Patienten nach der Operation keine adjuvante Chemotherapie durch. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 47,6 Monaten traten bei 22 der Patienten Rezidive auf, 91 % davon lokalisiert an entfernter Stelle, hauptsächlich an der Leber. Schließlich dokumentierten Ergebnisse aus uni-/multivariaten Analysen, dass eine Nodalpositivität eine unabhängige Variable war, die mit dem Überleben korrelierte. Obwohl sehr vielversprechend, sollten diese Ergebnisse durch eine umfassendere und fundiertere Analyse weiter validiert werden.

Studieren Sie Rational und Hypothese. Bisher ist die Literatur zu ypT0 ermutigend, aber es mangelt an Beweisen. Dementsprechend und auf der Grundlage von: A) den hervorgehobenen kritischen Punkten; B) das Fehlen von validierten Merkmalen insbesondere in Bezug auf die ypT0N+-Untergruppe und C) die Voruntersuchung und die Auswirkungen, die ypN+ auf das Überleben hatte, der Grundgedanke dieser Studie ist es, eine große Anzahl von ypT0-Patienten in Bezug auf den Nodalstatus zu untersuchen, in um ihre klinischen, radiologischen und molekularen Eigenschaften zu definieren und die Überlebensergebnisse weiter zu validieren. Die beiden zu testenden Haupthypothesen sind, ob wir ypT0N0 von ypT0N+ unterscheiden können und ob die nodale Positivität als unabhängiger prognostischer Faktor bestätigt wird. Darüber hinaus werden wir das Rezidivmuster skizzieren und den Nutzen und die Compliance bewerten, die diese beiden Gruppen mit einer adjuvanten Chemotherapie haben. Die Ergebnisse dieser Studie würden die chirurgischen und onkologischen Entscheidungen für Responder dramatisch beeinflussen.

Spezifisches Ziel 1. Aufbau einer großen Datenbank von ypT0-Patienten aus mehreren Institutionen durch Einbeziehung junger Forscher (kurzfristiges Ziel) Spezifisches Ziel 2. Vergleich von ypT0N0- mit ypT0N+-Patienten hinsichtlich ihrer klinischen und molekularen Merkmale (mittelfristiges Ziel) Spezifisches Ziel 3. Muster und Zeitpunkt von Rückfällen zu definieren und eine multivariate Analyse der Überlebensraten durchzuführen, die den N-Status und die Verwendung einer adjuvanten Behandlung (langfristiges Ziel) umfassen würde. Methodik. Das CORSiCA-Projekt ist eine multizentrische, multidisziplinäre Beobachtungsstudie, die eine retrospektive und eine prospektive Forschungsrichtung haben wird. Die retrospektive Untersuchung wird klinische, pathologische und radiologische Daten von Patienten > 18 Jahren mit einer endgültigen Diagnose von ypT0 in dem in den letzten 5 Jahren behandelten chirurgischen Präparat sammeln, unabhängig von der durchgeführten neoCHT-RT (Long-Course-CHT-RT, Short-Course-RT ), Art der chirurgischen Resektion (LE oder TME) oder Lymphknotenstatus. Die prospektive Forschungslinie wird mit den gleichen Einschlusskriterien für 6 Monate plus 2 Jahre Nachbeobachtung durchgeführt. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen aufweisen (klinisches Stadium IV), wenn sie ausschließlich mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelt werden oder wenn sie eine perioperative Mortalität aufweisen.

Datenbankerstellung (kurzfristiges Ziel 1). Klinische Daten werden über eine Datenbank (DB) erfasst. Patientendaten werden anonymisiert mit fortlaufender Nummer in die DB hochgeladen. Die Teilnehmer werden für die Registrierung der anderen Zentren blind gemacht und ausschließlich der PI erhält das Passwort für die allgemeine Datenanalyse. Ein Fallberichtsformular (eCRF) wird unter Einhaltung der Qualitätsstandards in der chirurgischen Forschung und in Übereinstimmung mit dem STROBE-Statement zur Erfassung, Interpretation und Weitergabe von Ergebnissen entworfen. CRF wird demografische Daten (Alter, Geschlecht), Tumormerkmale (Abstand vom Analrand, Vorhandensein von Stenose, Durchmesser), bildgebende Staging-Modalitäten und Beurteilung vor und nach neoCHT-RT (CT-, MRT- und PET-Scans), neoadjuvantes Schema und Bestrahlung sammeln Dosis, Wochen Intervall bis zur Operation, chirurgische Eingriffe, perioperatives Ergebnis (Stomaanlage, Clavien-Komorbilität, Krankenhausaufenthalt), pathologische Daten (mesorektale Integrität, entnommene Lymphknoten, Anzahl positiver Knoten, R-Status, pathologisches N-Stadium) und schließlich langfristige Ergebnisse; auch DICOM MRT- und PET-Daten werden für die weiteren radiologischen Analysen hochgeladen. Darüber hinaus wird die Verfügbarkeit einer Prä-neoCHT-RT-Biopsie gemeldet. Zu den Leistungen in dieser Phase gehören: DB-Design, Studienregistrierung, Rekrutierung von Zentren und Genehmigung des Ethikausschusses sowie der Beginn von Qualitätsprüfungen. Meilenstein: Erreichen der 5 Jahre rückwirkender Patientenrekrutierung.

Vergleich der Untergruppen ypT0N0 vs. ypT0N+ (mittelfristiges Ziel 2). Patienten, die auf TME-Proben nodal positiv sind, werden zu statistischen Zwecken mit nodal negativen Patienten verglichen. Der Vergleich zielt darauf ab, klinische, radiologische und molekulare Merkmale zu definieren.

Statistiken. ypT0N+-Patienten werden zu statistischen Zwecken unter Verwendung der Propensity-Score-Matching-Methode (PSM) und der folgenden Kovariaten mit ypT0N0-Patienten abgeglichen: Alter, Abstand vom Analrand, klinisches Stadium, neoadjuvanter Ansatz. Kontinuierliche Variablen werden anhand von Mittelwerten und Standardabweichungen analysiert, während kategoriale Variablen anhand von Häufigkeiten und Prozentwerten analysiert werden. Die Gruppen werden unter Verwendung des T-Tests und des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Alle Tests werden zweiseitig durchgeführt und ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Eine multivariate logistische Regression wird mit dem Endpunkt nodaler Positivität (abhängige Variable) durchgeführt, wobei die folgenden vermeintlichen unabhängigen Variablen untersucht werden: Abstand vom Analrand, Tumordurchmesser, klinisches Stadium vor der Behandlung (cT, cN, CRM), re- Staging-Beurteilung (radiologisches Hauptfach vs. partielles/fehlendes Ansprechen), neoadjuvantes Schema (Langzeit-CHT-RT vs. Kurzzeit-RT). Obwohl für die DB-Registrierung keine Einschreibungsgrenzen festgelegt werden, schätzten wir die Leistung für 1000 hochgeladene Patienten auf der Grundlage der in der Voruntersuchung dokumentierten Unterschiede bei einem Alpha-Fehler von 0,05. Die berechnete Berechnung für einen zweiseitigen T-Test (unabhängige Gruppen) mit einer Effektgröße von 0,3 schätzte eine Power 1-Beta von 0,811; Andererseits schätzten sowohl die berechneten Berechnungen für einen zweiseitigen Chi-Quadrat-Test mit einer Effektgröße von 0,01 als auch Kaplan-Meier-Kurven eine Leistung von 1-beta > 0,9. Statistische Analysen werden unter Verwendung von SPSS-Software erhalten und ein Biostatistiker wird für Datenanalysen eingeschrieben.

ypT0 vs. ypT0N+ Molekularanalyse. Genexpressionsprofiling (GEP) durch Microarray-Analyse wird unter Verwendung der NanoString nCounter-Plattform durchgeführt. Die Analysen werden mit dem nCounter® PanCancer Progression Panel durchgeführt, das 776 Gene auf einer Vielzahl von Probentypen untersuchen kann, einschließlich Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorschnitte. Molekulares GEP wird an endoskopischen FFPE-Tumorbiopsien durchgeführt, die vor Beginn der neoadjuvanten Behandlung von ypN+-Patienten erhalten werden, die durch PSM mit denen abgeglichen werden, die vor neoCHT-RT von ypN0-Patienten erhalten wurden; Die Analysen werden von einem Pathologen durchgeführt. FFPE-Biopsien werden gemäß den Standardempfehlungen von den Zentren zum PI HI transportiert.

GEP-Leistung und Statistik. Bei 776 Genen des Progressionspanels mit einer akzeptablen Anzahl von falsch positiven Ergebnissen von 0,2, einer gewünschten Differenz von 1,8, einer gewünschten Power von 0,9 und einer Standardabweichung von 0,7 sollte die Untersuchung an zwei Gruppen von 35 Patienten durchgeführt werden. Die Korrelation zwischen Genexpressionen und klinischen und pathologischen Merkmalen von Patienten wird mit dem Spearman-Korrelationskoeffizienten auch in Bezug auf die CMS-Klassifikation bewertet.

Zu den Ergebnissen dieser Phase gehören: klinische, radiologische und molekulare Analysen zusammen mit der Qualitätsdatenvalidierung. Meilensteine: Abschluss der 6 Monate der prospektiven Immatrikulation und Veröffentlichung der Zwischenergebnisse.

Onkologisches Ergebnis (langfristiges Ziel 3). ypT0N0-Patienten und ypT0N+-Patienten werden mit den Endpunkten Gesamtüberleben (OS, beliebige Todesursache), krankheitsfreies Überleben (DFS, erstes Rezidiv nach chirurgischer Resektion) und krankheitsspezifisches Überleben (DSS, Tod im Zusammenhang mit Darmkrebs) verglichen. nach 2 Jahren Follow-up mit der Kaplan-Meier-Methode; Das Cox-Regressionsmodell wird die Auswirkungen untersuchen, die verschiedene Variablen (einschließlich Nodalpositivität und adjuvante Behandlung) auf das Überleben haben. Wir werden auch die Lebensqualität von ypT0-Patienten mit validierten Fragebögen evaluieren. Datenanalysen werden mit einem Strahlentherapeuten und einem Onkologen durchgeführt. Zu den Ergebnissen dieser Phase gehören: Überlebens- und Lebensqualitätsanalysen. Meilenstein: Abschlussanalysen und Veröffentlichung der Langzeitergebnisse.