Eisen und Infektion: Ernährungsimmunität bei Neugeborenen (NeoInnate)

Die weltweiten Epizentren des Todes von Neugeborenen sind West- und Zentralafrika mit geschätzten 35 Todesfällen pro 1000 Geburten. Neugeboreneninfektionen sind weltweit die dritthäufigste Todesursache bei Kindern unter fünf Jahren und eine anhaltende große globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit (WHO-Millenniumsentwicklungsziel 4). Intrauterine und neonatale Infektionen haben ein hohes Risiko, eine erhebliche langfristige neurologische Morbidität zu verursachen, die nicht nur den Einzelnen, sondern auch die lokale Gemeinschaft und die nationale Produktivität beeinträchtigt. Die aktuelle Forschung zur neonatalen Sepsis in ressourcenschwachen Umgebungen konzentriert sich auf den Einsatz einer perinatalen Antibiotika-Massentherapie für Mütter und Babys. Die Antibiotikaresistenz in den Entwicklungsländern nimmt jedoch dramatisch zu, und die Ablation des neonatalen Mikrobioms wurde mit langfristigen gesundheitlichen Folgen in Verbindung gebracht. Neue therapeutische Lösungen werden dringend benötigt.

Ernährungsimmunität ist der Prozess, durch den das angeborene Immunsystem des Wirts die Nährstoffverfügbarkeit für eindringende Organismen einschränkt. Eisen ist ein essentieller Mikronährstoff sowohl für mikrobielle Krankheitserreger als auch für ihre Säugetierwirte. Veränderungen in der Verfügbarkeit und Verteilung von Eisen haben signifikante Auswirkungen auf die Virulenz von Krankheitserregern und auf die Immunantwort auf eine Infektion. Eisen und seine Bestandteile (Häm), die häufig im Blut vorkommen, werden hauptsächlich in Chaperonmolekülen (Transferrin, Lactoferrin, Haptoglobin, Hämopexin) sequestriert. Das langfristige Ziel unserer Forschung ist die Entwicklung einer therapeutischen Strategie gegen Virulenz, die die Ernährungsimmunität bei gefährdeten Neugeborenen erhöht, um das Überleben von Neugeborenen zu verbessern und gleichzeitig den Einsatz traditioneller empirischer Antibiotika zu vermeiden.

Während der dynamischen Neugeborenenperiode gibt es signifikante Veränderungen in der Durchblutung, Sauerstoffversorgung und Eisenhomöostase, der Fötus behält einen hohen Hämatokrit bei, um die Perfusion im Uterus zu erleichtern. Innerhalb der ersten Lebenswoche sinkt der Hämatokrit des Neugeborenen, da die Erythrozyten, die fötales Hämoglobin enthalten, abgebaut werden. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass reifgeborene Neugeborene während der ersten 24 Lebensstunden die Gesamtserumeisenkonzentration aktiv reduzieren und die Transferrinsättigung schnell von 45 % im Nabelschnurblut auf ~20 % sechs Stunden nach der Entbindung abnimmt.

Derzeit ist wenig über die Ernährungsimmunität bei Neugeborenen oder über ihre Auswirkungen auf bakterielle Krankheitserreger bekannt. In den nachstehenden Zielen werden die Forscher die Hypothese untersuchen, dass die Ernährungsimmunität ein evolutionärer Mechanismus sein könnte, der entwickelt wurde, um Neugeborene in den ersten kritischen Lebenstagen vor Infektionen zu schützen, indem die Pathogenität und Virulenz dieser Organismen durch Verringerung der Verfügbarkeit von Eisen begrenzt wird. Die Forscher gehen davon aus, dass dieser Schutzmechanismus bei Frühgeborenen und Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht möglicherweise nicht aktiviert wird, wodurch diese Babys einem erhöhten Risiko einer neonatalen Infektion ausgesetzt sind.

Vom Wirt begleitetes oder unbegleitetes Eisen, Hämoglobin und Häm im Blut können bakteriellen Pathogenen einen wachstumsbegrenzenden Nährstoff liefern, abhängig von der spezifischen Bakterienart und ihren Eisenaufnahmemechanismen. Die bakterielle Co-Evolution mit dem Wirt hat zu zwei Hauptstrategien zur Bekämpfung der Ernährungsimmunität des Wirts geführt: (1) Chelatbildung von Eisen weg von Chaperonproteinen mit Siderophoren und (2) direkte Aufnahme von Hämoglobin und Häm-Einheiten. Frühere Forschungen und vorläufige Experimente, die von unserer Gruppe unter Verwendung von Ex-vivo-Wachstumsassays in Erwachsenenserum durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass das Wachstum einer Reihe von neonatalen pathogenen Bakterien jeweils als Reaktion auf eine abnehmende Transferrinsättigung abnimmt und als Reaktion auf eine zunehmende Hämoglobinkonzentration zunimmt. Darüber hinaus haben die Forscher gezeigt, dass das In-vitro-Wachstum von Standard-Laborstämmen von vier wichtigen Ursachen der frühen neonatalen Sepsis in Entwicklungsländern (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli und Streptococcus agalactiae) in vollständig entnommenem hypoferremischen Serum verringert ist Reifgeborenen zwischen 6 und 24 Stunden nach der Geburt im Vergleich zu Serum aus der Nabelschnur bei der Geburt.

In dem Bemühen, die Ernährungsimmunität von Neugeborenen und ihre Rolle bei der Anfälligkeit von Neugeborenen für Infektionen zu untersuchen, werden die Forscher eine Beobachtungsstudie bei in Serekunda geborenen Vollzeit- (FT), Frühgeborenen (PTB) und Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW) durchführen Krankenhaus in Gambia. Die Forscher werden die Ernährungsimmunität während der frühen Neugeborenenperiode vollständig charakterisieren und quantifizieren (Forschungsfrage 1, Forschungsfrage 2 und Forschungsfrage 3) und die Forscher werden bewerten, wie sie das Bakterienwachstum beeinflusst, indem sie In-vitro-Assays verwenden (Forschungsfrage 4). Mütter werden bei der Geburt eingewilligt und eingeschrieben. Blutproben werden einmalig aus der Nabelschnur und zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten von den Neugeborenen entnommen (siehe Entnahmeschema).