- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03367754
Eine Einzeldosis Pembrolizumab bei HIV-Infizierten
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer Einzeldosis Pembrolizumab bei HIV-infizierten Patienten
Hintergrund:
Das Human Immunodeficiency Virus (HIV) greift das Immunsystem an. Einige Menschen mit HIV haben eine niedrige CD4+-T-Zellzahl, obwohl sie antivirale Arzneimittel einnehmen, die die HIV-Replikation kontrollieren. Diese Zellen bekämpfen Krankheiten, sodass eine niedrige Anzahl es Menschen leichter macht, krank zu werden. Forscher wollen sehen, ob ein neues Medikament das Immunsystem, einschließlich der T-Zellen, verbessern kann. Das Medikament heißt Pembrolizumab
Zielsetzung:
Um zu sehen, ob Pembrolizumab sicher bei Menschen mit HIV angewendet werden kann, die trotz der Einnahme von Arzneimitteln, die die HIV-Replikation kontrollieren, eine niedrige CD4+-T-Zellzahl haben, und um zu sehen, ob es das Immunsystem stärkt.
Teilnahmeberechtigung:
Personen ab 18 Jahren mit HIV, die antiretrovirale Medikamente zur Behandlung einnehmen, deren Blut-HIV-Werte unter den Nachweisgrenzen kommerzieller Assays liegen und die eine niedrige CD4+-T-Zellzahl (unter 350 Zellen/mm3) haben.
Design:
Die Teilnehmer werden gescreent mit:
Krankengeschichte
Körperliche Untersuchung
Herz-, Blut- und Urintests
Sexuell aktive Teilnehmer müssen 2 Arten der Empfängnisverhütung anwenden.
Die Teilnehmer werden Leukapherese haben. Blut wird durch eine Nadel in einem Arm entnommen. Eine Maschine wird weiße Blutkörperchen entfernen. Der Rest des Blutes wird in den anderen Arm zurückgeführt.
Die Teilnehmer erhalten einen Basisbesuch. Sie werden Bluttests haben. Sie können einen Schwangerschaftstest machen.
Eine Nadel führt ein dünnes Plastikröhrchen (IV) in eine Armvene ein. Die Teilnehmer erhalten das Studienmedikament oder ein Placebo 30 Minuten lang intravenös. Danach werden sie für ein paar Stunden beobachtet.
Die Teilnehmer haben in den nächsten 48 Wochen 11 Folgebesuche. Sie werden einer körperlichen Untersuchung, Vitalfunktionen, einer medizinischen Untersuchung und Bluttests unterzogen.
Bei den Teilnehmern kann eine weitere Leukapherese durchgeführt werden.
Die Teilnehmer werden alle 12 Wochen nach ihrem letzten Nachsorgebesuch angerufen, um über ihr Befinden und ihre Gesundheit zu sprechen. Die Teilnahme endet nach dem KW 96 Telefonat.
...
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Eine Untergruppe von HIV-infizierten Patienten, die trotz Kontrolle der Virämie ein schlechtes immunologisches Ansprechen auf eine kombinierte antiretrovirale Therapie (CD4+ T-Zellzahl von weniger als 300-350 Zellen/mm^3) aufweisen, haben ein erhöhtes Risiko für HIV-bedingte und Nicht-HIV-bedingte Komplikationen im Vergleich zu immunologischen Respondern. Daher werden neue Ansätze zur Behandlung von HIV-Infektionen benötigt, um die Behandlung dieser Patientenpopulation zu erleichtern.
Ein mögliches Wirkstoffziel für die HIV-Behandlung ist der T-Zell-Rezeptor PD-1. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt die Proliferation von T-Zellen und die Produktion von Zytokinen. Dies dient natürlich dazu, potenziell schädliche überschießende Immunantworten zu dämpfen. Eine Hochregulierung von PD-1 und/oder seinen Liganden kann bei Tumoren und Menschen mit chronischer Virusinfektion, einschließlich HIV, beobachtet werden. Diese Hochregulierung kann die T-Zell-Immunüberwachung hemmen, was zu Tumorwachstum oder schlechter Infektionskontrolle führen kann.
Pembrolizumab ist ein monoklonaler IgG4-Kappa-Antikörper, der an PD-1 bindet und so die Bindung des Rezeptors an seine Liganden blockiert. Bei Krebsindikationen induziert die Hemmung von PD-1 eine Antitumor-Immunantwort, die wiederum das Tumorwachstum reduziert. Die Food and Drug Administration hat Pembrolizumab für die Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom und anderen Krebsarten zugelassen. In ähnlicher Weise war die PD-1-Blockade in HIV-Tiermodellen und In-vitro-Studien mit einer Abnahme der Viruslast und einem Anstieg der CD8+-T-Zellen verbunden. Eine klinische Studie zur Untersuchung der Auswirkungen der PD-1-Hemmung durch Pembrolizumab auf die HIV-Infektion wird somit durch die Daten gestützt.
Der Zweck dieser Studie ist es, in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie die Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzeldosis Pembrolizumab bei HIV-infizierten Teilnehmern zu bewerten, die eine kontrollierte Virämie mit einer niedrigen T-Zellzahl (> 100 Zellen/mm3 und kleiner oder gleich 350 Zellen/mm^3). Die Studienteilnehmer werden nach Erhalt des Studienmedikaments 96 Wochen lang nachbeobachtet und auf Nebenwirkungen, CD4+- und CD8+-T-Zellzahlen, PD-1-Expression, CD8+-T-Zell-Anti-HIV-Aktivität und Viruslast untersucht. Wenn eine Einzeldosis von Pembrolizumab sicher und verträglich erscheint, können größere Mehrfachdosis- und Wirksamkeitsstudien geplant werden.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Julia B Purdy, C.R.N.P.
- Telefonnummer: (301) 451-9109
- E-Mail: purdyj@mail.nih.gov
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Joseph A Kovacs, M.D.
- Telefonnummer: (301) 496-9907
- E-Mail: jkovacs@mail.nih.gov
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- Rekrutierung
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefonnummer: TTY8664111010 800-411-1222
- E-Mail: prpl@cc.nih.gov
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Einzelpersonen müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studienteilnahme in Frage zu kommen:
Mindestens 18 Jahre alt.
Dokumentierte HIV-1-Infektion (z. B. positiver Standard-Enzyme-linked Immunosorbent Assay oder HIV-1/HIV-2-Schnelltest
Antikörpertest mit einem Bestätigungstest wie Western Blot oder Nachweis wiederholter HIV-RNA von > 1000 Kopien/mL). Externe Dokumentation wird akzeptiert.
Absolute Neutrophilenzahl > 1000/Mikroliter.
Thrombozytenzahl > 125.000/Mikroliter.
Hämoglobin > 10 g/dl.
Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) kleiner oder gleich dem 1,1-fachen der oberen Normgrenze (ULN). Gesamtbilirubin < 1,1 x ULN (es sei denn, der Teilnehmer nimmt Atazanavir ein oder hat das Gilbert-Syndrom).
Berechnete Kreatinin-Clearance (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2.
Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH) innerhalb normaler Grenzen. Wenn TSH nicht innerhalb normaler Grenzen liegt, kann der Teilnehmer berechtigt sein, wenn Thyroxin (T4) innerhalb normaler Grenzen liegt. Teilnehmer werden nicht ausgeschlossen, wenn sie eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzmedikaments erhalten; Dosis kann nach Bedarf angepasst werden.
Keine signifikante zugrunde liegende Lungen-, Herz-, Nieren- oder Lebererkrankung, definiert durch die Notwendigkeit einer medikamentösen Behandlung oder einer laufenden ärztlichen Versorgung.
Unter der Obhut eines Hausarztes.
Bereit, die Studienanforderungen und -verfahren einzuhalten, einschließlich der Aufbewahrung biologischer Proben für die zukünftige Verwendung in der medizinischen Forschung.
Bereit, Gentests zuzulassen.
In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden oder einen Partner zu schwängern, beginnend 30 Tage vor der Pembrolizumab-Dosis bis 120 Tage nach der Dosisgabe.
Die Teilnehmer müssen die Kriterien für INR erfüllen, die wie folgt definiert sind:
- Hat seit mindestens 12 Monaten ein cART-Regime und seit mindestens 4 Wochen ein stabiles Regime.
Hat eine HIV-Unterdrückung, definiert als Viruslast < 40 Kopien/ml, und eine dokumentierte Unterdrückung (unten
Nachweisgrenzen des verwendeten Assays) für mindestens 12 Monate. Eine Viruslast von < 500 Kopien/ml einmal im
Jahr vor dem Screening ist zulässig, wenn eine Viruslast < 40 Kopien/ml dokumentiert ist
anschließende Tests und beim Screening.
- CD4+ T-Zellzahl > 100 Zellen/mm3 und kleiner oder gleich 350 Zellen/mm3.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Frauen, die schwanger sind oder stillen.
Hat innerhalb von 12 Wochen nach Studienbeginn ein Prüfpräparat oder Prüfgerät verwendet.
Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der Pembrolizumab-Formulierung.
Systemische Steroidtherapie oder andere immunsuppressive Therapie in den 3 Monaten vor der Einschreibung. (Inhalative oder topische Kortikosteroide sind erlaubt.)
Hat innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn ein Immuntherapeutikum verwendet.
Geplant, einen Impfstoff innerhalb von 16 Wochen nach Erhalt von Pembrolizumab zu erhalten.
Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (z. B. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Die Substitutionstherapie (z. B. T4) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
Malignität, die eine systemische Therapie erfordert, oder eine Vorgeschichte von Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre eine systemische Therapie erforderte. Ein kutanes Basalzellkarzinom oder kutanes Kaposi-Sarkom, das keine systemische Therapie erfordert, ist jedoch kein Ausschlusskriterium.
Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (HBV) oder Potenzial für eine HBV-Reaktivierung (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBS] reaktiv, HBV-DNA-positiv oder isolierter Anti-Core-Antikörper-positiv; Personen, die Anti-HBS-Antikörper-positiv sind mit oder ohne Anti- core Ab sind förderfähig).
Hat eine bekannte aktive Hepatitis C (HCV; z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Patienten mit anhaltendem virologischem Ansprechen (SVR) auf eine Anti-HCV-Behandlung sind geeignet, wenn seit dem Erreichen des SVR mindestens 24 Wochen vergangen sind.
Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen beeinträchtigen würden
des Studiums.
Vorgeschichte oder andere klinische Anzeichen von:
- Signifikante oder instabile Herzerkrankung
- Bedeutende Lungenerkrankung
- Schwere Erkrankung, chronische Lebererkrankung, Malignität, Immunschwäche außer HIV, aktive systemische Infektion (außer HIV), die eine Therapie erfordert.
Opportunistische Infektionen, die eine Erhaltungstherapie erfordern, einschließlich Toxoplasmose, andere Pilzinfektionen als Candida (z. B. Kryptokokkose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose), atypische mykobakterielle Infektion. Sekundäre Pneumocystis-, Candida- und HSV-Prophylaxe sind zulässig.
Aktive oder Vorgeschichte von Tuberkulose (TB) oder positiver TB QuantiFERON Gold-Test.
Bekannte Osteoporose oder Diabetes mellitus.
Hämoglobin A1c > 6 %.
Nüchtern-Triglycerid > 300 mg/dL.
Jede Bedingung, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde.
Die Miteinschreibung in andere Studien ist eingeschränkt, mit Ausnahme der Einschreibung in Beobachtungsstudien oder Studien mit erweitertem Zugang für
antiretrovirale Mittel während der ersten 48 Wochen der Studie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: 1
Einzeldosis von 200 mg (IV) Infusion
|
Pembrolizumab, 200 mg, oder Placebo als intravenöse (IV) Infusion, Einzeldosis.
|
Placebo-Komparator: 2
Einzeldosis (IV-Infusion)
|
Placebo
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Das Auftreten von UE Grad 3 oder höher.
Zeitfenster: 96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments
|
Bewertung des Sicherheitsproblems
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96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments
|
Autoimmunereignisse Grad 2 oder höher, die eine Kortikosteroidtherapie erfordern.
Zeitfenster: 96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments.
|
Bewertung des Sicherheitsproblems
|
96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments.
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
---|---|
Ausmaß und Dauer der verminderten Expression von PD-1 im Vergleich zu den Ausgangswerten auf Lymphozyten
Zeitfenster: 96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments.
|
96 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments.
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Joseph A Kovacs, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Henderson LJ, Reoma LB, Kovacs JA, Nath A. Advances toward Curing HIV-1 Infection in Tissue Reservoirs. J Virol. 2020 Jan 17;94(3):e00375-19. doi: 10.1128/JVI.00375-19. Print 2020 Jan 17.
- Gay CL, Bosch RJ, Ritz J, Hataye JM, Aga E, Tressler RL, Mason SW, Hwang CK, Grasela DM, Ray N, Cyktor JC, Coffin JM, Acosta EP, Koup RA, Mellors JW, Eron JJ; AIDS Clinical Trials 5326 Study Team. Clinical Trial of the Anti-PD-L1 Antibody BMS-936559 in HIV-1 Infected Participants on Suppressive Antiretroviral Therapy. J Infect Dis. 2017 Jun 1;215(11):1725-1733. doi: 10.1093/infdis/jix191.
- Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, Mackey EW, Miller JD, Leslie AJ, DePierres C, Mncube Z, Duraiswamy J, Zhu B, Eichbaum Q, Altfeld M, Wherry EJ, Coovadia HM, Goulder PJ, Klenerman P, Ahmed R, Freeman GJ, Walker BD. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature. 2006 Sep 21;443(7109):350-4. doi: 10.1038/nature05115. Epub 2006 Aug 20.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- Sexuell übertragbare Krankheiten, viral
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- Urogenitale Erkrankungen
- Genitalerkrankungen
- HIV-Infektionen
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- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Pembrolizumab
Andere Studien-ID-Nummern
- 180013
- 18-CC-0013
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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