Phase-II-Studie zu Avelumab bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom nach vorheriger Behandlung mit Sorafenib (AvelumabHCC)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, den Zweck der Studie zu verstehen, eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben und in der Lage zu sein, alle Verfahren einzuhalten
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom, das nicht für chirurgische und/oder lokoregionäre Therapien geeignet ist; oder fortschreitende Erkrankung nach chirurgischen und/oder lokoregionären Therapien.
4. Patienten, die Sorafenib nicht vertragen oder bei denen Sorafenib versagt hat.
5. Mindestens eine RECIST 1.1 messbare unbehandelte Läsion. Alle Probanden müssen mindestens eine zuvor unbehandelte, unidimensional messbare Läsion durch kontrastverstärkte Spiralcomputertomographie (CT) ≥ 10 mm oder kontrastverstärkte dynamische Magnetresonanztomographie (MRT) ≥ 10 mm haben (bösartige Lymphknoten müssen ≥ 15 mm groß sein). kurze Achse)
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 bei Studieneintritt
7. Child-Pugh-Klasse A

8. Probanden sind zur Einschreibung berechtigt, wenn sie ein nicht-virales HCC haben oder wenn sie HBV-HCC oder wie folgt definiertes HCV-HCC haben:

   i) HBV-HCC: Behobene HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbaren HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbaren HBV-Core-Antikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 100 IE/ml aufweisen und eine antivirale Therapie erhalten.

   ii) HCV-HCC: Aktive oder abgeklungene HCV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
10. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode zu befolgen, wie in der Einverständniserklärung angegeben, für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
2. Vorherige Lebertransplantation
3. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung
4. Schwangerschaft oder Stillzeit
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage
6. Unzureichende Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel > 3,0 mg/dl, einen AST-Spiegel > 5 x die obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und einen ALT-Spiegel > 5 x ULN.
7. Unzureichende Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder durch Messung der Kreatinin-Clearance aus 24-Stunden-Urinsammlung
8. Unzureichende hämatologische Funktion, definiert durch WBC < 2000/μl, Blutplättchen < 60.000/μl, Hämoglobin < 8,5 g/dl.
9. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen, die immunsuppressive Dosen von Kortikosteroiden erfordern (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente).
10. IMMUNSUPRESSMITTEL: „Gegenwärtige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER den Folgenden: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)."
11. AUTOIMMUNERKRANKUNG: „Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhält. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Schilddrüsenunter- oder -überfunktion, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, kommen infrage."
12. ORGANTRANSPLANTATION: "Vorangegangene Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation."
13. INFEKTIONEN: „Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. "
14. HIV/AIDS: „Bekannte Vorgeschichte positiver HIV-Tests oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.“
15. IMPFUNG: „Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer zur Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen“
16. ÜBEREMPFINDLICHKEIT GEGEN STUDIENMITTEL: „Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)“
17. KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: „Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Verbandsklassifikation Klasse II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen."
18. SONSTIGE PERSISTENTE TOXIZITÄTEN: „Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.“
19. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
20. Jegliche klinisch bedeutsame Varizenblutung in der Vorgeschichte innerhalb der letzten drei Monate 21, vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder anderen Mitteln speziell auf den Immun-Checkpoint-Weg abzielt)

22. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.