Sicherheit und Wirksamkeit von Efavaleukin Alfa bei Patienten mit steroidrefraktärer chronischer Graft-versus-Host-Krankheit

Einschlusskriterien Sowohl für Phase 1b als auch für Phase 2 können Probanden nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

• Der Proband hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben.
• Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein Erwachsener ≥ 18 Jahre alt.
• Das Subjekt ist ein Empfänger eines allogenen HSCT.
• Das Subjekt hat eine mittelschwere bis schwere Steroid-refraktäre cGVHD, wie durch alle der folgenden Kriterien definiert:
• Diagnostiziert mit cGVHD gemäß den 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; Anhang 8).
• Steroidrefraktäre cGVHD, definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer cGVHD trotz ≥ 4 Wochen Prednison (oder Äquivalent) in einer Dosis von ≥ 0,25 mg/kg/Tag (oder ≥ 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag).
• Mittelschwere bis schwere cGVHD (in Übereinstimmung mit den cGVHD NIH Consensus Criteria 2014 [Jagasia, 2015; Anhang 9]) beim Screening mit Beteiligung von mindestens einem der folgenden Organe beim Screening und bei den Baseline-Besuchen: Haut, Mund, Augen, Magen-Darm (GI ) Trakt, Leber, Lunge und Gelenk und Faszien.
• Das Subjekt hat nicht mehr als 3 vorherige Behandlungen für cGVHD erhalten, ausgenommen topische Mittel.
• Die Behandlung mit Kortikosteroiden gilt als Behandlung der cGVHD und sollte bei der Bestimmung der Anzahl der vorherigen Behandlungen berücksichtigt werden.
• Therapielinien bestehend aus gleichzeitiger Medikation oder Intervention (z. B. Tacrolimus und Kortikosteroide; ECP und Kortikosteroide) zählen als 2 getrennte Behandlungen.
• Wenn sich die cGVHD während des Ausschleichens von Immunsuppressiva verschlechtert hat, ist die Wiederherstellung des therapeutischen Niveaus der Medikamente zulässig und zählt nicht als zusätzliche Behandlung.
• Das Subjekt kann eine Kortikosteroidtherapie erhalten, vorausgesetzt, dass die Dosis ≤ 1 mg/kg/Tag systemisches Prednison oder Äquivalent beträgt und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Efavaleukin alfa stabil war.
• Das Subjekt kann andere immunsuppressive Therapien ohne Kortikosteroide erhalten, vorausgesetzt, dass die Dosis des Immunsuppressivums für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Efavaleukin alfa stabil ist. Anpassungen der Dosis von Calcineurin-Inhibitor oder Sirolimus sind nur erlaubt, um die Arzneimittelspiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten.
• Das Subjekt hat einen Karnofsky-Leistungsstatus-Score von ≥ 50 %.
• Das Subjekt hat eine geschätzte Lebenserwartung von > 3 Monaten.
• Das Subjekt muss eine angemessene Leberfunktion haben, wie unten definiert, es sei denn, der behandelnde Arzt dokumentiert die abnormalen LFTs als konsistent mit hepatischer cGVHD:
• Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [erhöhte Werte aufgrund des Gilbert-Syndroms oder nicht-hepatischen Ursprungs sind ausgeschlossen].
• Aspartattransaminase [AST; SGOT]/Alanin-Transaminase [ALT; SGPT] ≤ 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Wenn LFT-Anomalien vom Prüfarzt als mit einer hepatischen cGVHD vereinbar erachtet werden, wird keine Leberbiopsie vorgeschrieben.
• Der Proband muss über eine angemessene Lungenfunktion verfügen, definiert als: forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % oder Hämoglobin-angepasste Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO Hb) ≥ 40 % des vorhergesagten Werts, es sei denn, es wird angenommen, dass die Lungenfunktionsstörung auf cGVHD zurückzuführen ist .
• Das Subjekt muss über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, definiert als: eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate von > 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der MDRD-Formel.
• Das Subjekt muss eine angemessene Herzfunktion haben, definiert als: keine Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, New York Heart Associate Klasse III oder IV Herzinsuffizienz oder Schlaganfall. Keine Befunde im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), die nach Meinung des Prüfarztes eine weitere kardiovaskuläre Untersuchung erfordern, einschließlich schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien, elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Erregungsleitungssystems.
• Der Proband muss innerhalb der 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Efavaleukin alfa über eine angemessene Knochenmarkfunktion verfügen, die durch ANC > 1,00 x 109/l und Thrombozyten > 50 x 109/l ohne Wachstumsfaktoren oder Transfusionen angezeigt wird.

Ausschlusskriterien Studienteilnehmer sowohl in Phase 1b als auch in Phase 2 werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft.

• Das Subjekt erhält gleichzeitig eine Behandlung mit Calcineurin-Inhibitor plus Sirolimus (jeder Wirkstoff allein ist akzeptabel).
• Der Proband hat Ibrutinib, Imatinib, Bortezomib, Entospletinib, Ruxolitinib oder einen anderen JAK-Inhibitor oder eine Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 4 Wochen vor dem Beginn von Efavaleukin alfa erhalten.
• Der Proband hat eine Behandlung mit T-Zell-Depletion, B-Zell-Depletion oder IL-2-Signalisierung erhalten zielgerichtete Medikamente (z. B. ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Denileukin Diftitox, IL-2, Rituximab) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn von Efavaleukin alfa.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Efavaleukin alfa eine Behandlung mit T-regulatorischen Zellexpansionstherapien (d. h. PUVA, UVB, adoptiv übertragene T-regulatorische Zellen) erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 12 Wochen vor der Anfangsdosis von Efavaleukin alfa eine Spender-Lymphozyten-Infusion erhalten.
• Subjekt mit aktivem morphologischem Rückfall/Fortschreiten der hämatologischen Malignität nach der Transplantation. Persistierende CLL früh nach der Transplantation, die später in Remission eintritt, wird nicht ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Malignität, abgesehen von der Indikation für eine hämatopoetische Zelltransplantation, mit den folgenden Ausnahmen:
• adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• adäquat behandeltes Mammagangkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• jede bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von thrombotischer Mikroangiopathie, hämolytisch-urämischem Syndrom oder thrombotischer thrombozytopenischer Purpura.
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika erfordert, oder wurde in den 4 Wochen vor Beginn der Dosis von Efavaleukin alfa zur Behandlung einer aktiven Infektion ins Krankenhaus eingeliefert.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
• Positiver Test auf Tuberkulose während des Screenings, definiert als entweder:
• positives gereinigtes Derivat (PPD) (≥ 5 mm Verhärtung 48 bis 72 Stunden nach Platzierung des Tests) ODER

• positiver Quantiferon- oder T-SPOT-Test o ein positiver PPD und eine Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin in der Vorgeschichte sind bei negativem Quantiferon- oder T-SPOT-Test und negativer Röntgenaufnahme des Brustkorbs zulässig

  • ein positiver PPD-Test (ohne vorherige Impfung mit Bacillus Calmette-Guérin) oder ein positives Ergebnis

Quantiferon- oder T-SPOT-Tests sind erlaubt, wenn beim Screening ALLE der folgenden Punkte vorliegen:

• keine Symptome laut Tuberkulose-Arbeitsblatt von Amgen
• Dokumentieren Sie die Vorgeschichte eines abgeschlossenen Kurses einer angemessenen Prophylaxe (abgeschlossene Behandlung für latente Tuberkulose gemäß lokalem Behandlungsstandard vor Beginn des Prüfpräparats
• keine bekannte Exposition gegenüber einem Fall von aktiver Tuberkulose nach der letzten Prophylaxe
• negatives Röntgenbild des Brustkorbs o ein unbestimmter Quantiferon- oder T-SPOT-Test ist zulässig, wenn beim Screening ALLE der folgenden Punkte vorliegen:
• keine Symptome laut Tuberkulose-Arbeitsblatt von Amgen
• keine bekannte kürzliche Exposition gegenüber einem Fall von aktiver Tuberkulose
• kein positiver Quantiferon- oder T-SPOT-Test in der Vorgeschichte ohne dokumentierte Vorgeschichte einer abgeschlossenen adäquaten Prophylaxe (abgeschlossene Behandlung der latenten Tuberkulose gemäß lokalem Behandlungsstandard vor Beginn des Prüfpräparats)
• negatives Röntgenbild der Brust
• nach Ansicht des leitenden Prüfarztes als gering gefährdet für eine Tuberkulose-Exposition gelten
• Der Proband ist positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper (bestätigt durch Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Test) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) durch PCR (Screening erfolgt im Allgemeinen durch Hepatitis C-Antikörper [HepCAb], gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist). Probanden mit Hepatitis-B-Impfung in der Vorgeschichte ohne Hepatitis-B-Vorgeschichte sind erlaubt.
• Das Subjekt hat positive Testergebnisse für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder ist bekanntermaßen HIV-positiv.
• Das Subjekt der Phase 1b hat beim Screening-Besuch einen Drogen- oder Alkohol-Urintest, der auf illegale Drogen positiv ist. Verschreibungspflichtige Medikamente, die durch den Drogentest erkannt werden, sind erlaubt, wenn sie unter der Anweisung eines Arztes eingenommen werden oder wenn sie gemäß den Landesvorschriften zu Erholungszwecken zugelassen sind.
• Das Subjekt der Phase 1b darf kein aktueller Raucher sein und in den letzten 6 Monaten vor dem Screening keine nikotin- oder tabakhaltigen Produkte verwendet haben. Zu diesen Produktarten gehören unter anderem: Schnupftabak, Kautabak, Zigarren, Zigaretten, Pfeifen oder Nikotinpflaster.
• Das Subjekt der Phase 1b kann Alkohol während der 4-wöchigen DLT-Evaluierungsperiode oder Tabakkonsum für die Dauer der Studie nicht vermeiden.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Efavaleukin alfa oder seinen Hilfsstoffen, die während der Dosierung verabreicht werden.
• Der Proband ist wahrscheinlich nicht in der Lage, alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder -verfahren durchzuführen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren (z. B. klinische Ergebnisbewertungen [COAs]) nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes einzuhalten.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Meinung des Prüfarztes oder Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studie beeinträchtigen würden Auswertung, Verfahren oder Abschluss.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder planen, während der Behandlung und für weitere 6 Wochen nach der letzten Dosis von Efavaleukin alfa schwanger zu werden oder zu stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest (bewertet durch einen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn).
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 6 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis Efavaleukin alfa eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Das Subjekt hat die Studie zuvor betreten