Hochdosiertes IL 2 und Entinostat bei RCC

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
• Patienten müssen eine pathologische Diagnose eines Nierenzellkarzinoms haben, das metastasiert oder chirurgisch inoperabel ist. Die Histologie muss ein klarzelliges Karzinom oder ein vorherrschendes klarzelliges Karzinom sein.
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.
• Bis zu zwei vorherige Therapien für RCC sind erlaubt. Eine vorherige Therapie muss einen Immun-Checkpoint-Inhibitor enthalten. Eine vorherige palliative Bestrahlung metastasierter Läsionen ist zulässig, sofern mindestens eine messbare und/oder auswertbare Läsion(en) nicht bestrahlt wurde
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000 K/mm3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
• Leukozyten ≥ 3.000/mm3
• Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 12 g/dl
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Korrigiertes Calcium ≤ 10 mg/dL
• Protein im Urin < 1 +; wenn ≥ 1+, sollte ein 24-Stunden-Urin-Protein erhalten werden und < 1.000 mg sein
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
• Laktatdehydrogenase innerhalb normaler Grenzen
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings und innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
• Pulmonal: FEV1 > 2,0 Liter oder > 75 % des Sollwerts für Größe und Alter
• Herz: Kein Hinweis auf dekompensierte Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Aufnahme, schwere Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris. HINWEIS: Bei Patienten, die älter als 40 Jahre sind oder mehr als 6 Monate vor der Aufnahme einen früheren Myokardinfarkt hatten, muss ein negativer Herzbelastungstest oder ein Herzbelastungstest mit geringer Wahrscheinlichkeit auf kardiale Ischämie durchgeführt werden.
• ZNS: Keine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen, transitorischen ischämischen Attacken, Metastasen im Zentralnervensystem oder im Gehirn. HINWEIS: Bei Patienten mit ZNS-Metastasen sollte innerhalb von 21 Tagen vor Behandlungsbeginn ein CT/MRT des Kopfes durchgeführt werden. Jede bildgebende Anomalie, die auf ZNS-Metastasen hinweist, schließt den Patienten aus der Studie aus. Patienten mit zuvor exzidierten/Gamma-Messer-Solitärmetastasen oder Oligometastasen und ohne Anzeichen einer wiederkehrenden Erkrankung für 6 Monate sind teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit HD IL-2
• Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure ist nicht erlaubt.
• Einnahme von Medikamenten, die die Gerinnungsfähigkeit beeinflussen können: Warfarin, Aspirin (einmal tägliche Einnahme von Aspirin – Höchstdosis von 325 mg/Tag ist zulässig), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Agenten.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Schwanger oder stillend
• Jegliche Vorgeschichte anderer Krebsarten innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, zervikaler intraepithelialer Neoplasie [CIN]/zervikalem Karzinom in situ, Melanom in situ oder duktalem Karzinom in situ [DCIS], lokalisiertem Gleason-6-Prostatakrebs , papillärer Schilddrüsenkrebs oder andere Nicht-Melanom-Hautkrebsarten.
• Jeder medizinische Zustand, der eine angemessene Bewertung der Sicherheit und Toxizität der Studienkombination ausschließen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Association Klasse II, III oder IV), Angina pectoris, die eine Nitrattherapie erfordert, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (< die letzten 6 Monate), Herz Arrhythmie, CVA in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, Hypertonie (definiert als Blutdruck von > 160 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch unter Medikation), QTc-Intervall > 470 ms, periphere Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte, unkontrollierter Diabetes mellitus oder psychiatrische Erkrankung /soziale Situationen, die die Einhaltung des Studiums einschränken würden
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihr HIV gut kontrolliert ist (nicht nachweisbare VL- und CD4-Zahl > 350) und sie antiretrovirale Medikamente einnehmen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass es zu Wechselwirkungen mit Entinostat kommt.
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Vor Studienbehandlung muss ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie.
• Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie.
• Linksventrikuläre Auswurffunktion < 45 %.