Konditionierungsschema für allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Diagnosen:

  • Hämoglobinopathien (z. Thalassämie oder Sichelzellenanämie),
  • Zytopenien (z. B. Diamond-Blackfan-Anämie, angeborene oder erworbene Neutropenie, angeborene oder erworbene Thrombozytopenie, angeborene oder erworbene Anämie und andere, unabhängig von der Klonalität),
  • Hämophagozytische Lymphohistiozytose,
  • Primäre Immundefekte (z. Wiscott-Aldrich-Syndrom, chronische granulomatöse Erkrankung, gemeinsame variable Immunschwäche, X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung, schwere kombinierte NK+-Immunschwäche),
  • Stoffwechselstörungen (Hurler-Syndrom, Mannosidose, adrenale Leukodystrophie)
  • Andere nicht maligne Erkrankungen, für die publizierte Beweise dafür vorliegen, dass die HSZT (hämatopoetische Stammzelltransplantation) eine heilende Therapie ist.

• Spenderanforderungen

  • Verwandter oder nicht verwandter Spender, der geeignet und bereit ist, Knochenmark oder periphere Blutstammzellen zu spenden. Die HLA-Typisierung sollte durch hochauflösende Typisierung an den A-, B-, C-, DrB1- und DQ-Loci erfolgen und der Spender sollte mindestens ≥8/10 übereinstimmen (wobei eine Antigen-/Allel-Fehlpaarung bei A, B oder C erlaubt ist). Loci und andere bei DQ-Loci).
  • Nabelschnurbluteinheiten müssen bei mindestens 6/8 Antigenen/Allelen an den A-, B-, C- und DrB1-Loci übereinstimmen. Eine hochauflösende Typisierung an allen Loci ist erforderlich. Die minimale TNC-Dosis vor der Kryokonservierung muss ≥3,7 x 10^7/kg des Gewichts des Empfängers betragen, wenn eine einzelne Nabelschnurbluteinheit verwendet wird, oder mindestens 2 x 10^7/kg pro Einheit, wenn zwei Nabelschnurbluteinheiten verwendet werden. Die Nichtübereinstimmungen können nicht am selben Ort sein (z. Doppel-A-Nichtübereinstimmung).
  • Haploidentisch verwandter Stammzellspender, der geeignet und willens ist, periphere Blutstammzellen zu spenden. T-Zell-Depletion ist erforderlich, wenn haploidentische Spender verwendet werden. Eine pharmakologische GVHD-Prophylaxe wird nicht bei T-Zell-depletierten Transplantatempfängern angewendet.

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Herz: Ejektionsfraktion ≥55 % oder Verkürzungsfraktion ≥30 %
  • Kreatinin-Clearance ≥70 ml/min/1,73m2
  • Pulsoximetrie >95 % bei Raumluft oder FEV1/DLCO >60 %
  • LFTs < 3 x ULN, Gesamtbilirubin
• Lansky/Karnofsky-Score ≥60 %
• Schriftliche Einverständniserklärung des Subjekts oder der Erlaubnis der Eltern/Erziehungsberechtigten ± Zustimmung des Kindes gemäß den Richtlinien der Einrichtung

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen mindestens 1 Monat nach Abschluss der Konditionierung eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. WOCBP umfasst jede Frau, die Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoe, die ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache andauert, oder
  • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, die eine Hormonersatztherapie (HET) erhalten, ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von mehr als 35 mIU/ml.
  • Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, von Ärzten genehmigte Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome oder Vasektomie) für mindestens einen Monat nach Abschluss der Konditionierung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Diagnosen, die keine myeloablative Transplantation zur Heilung erfordern (z. NK-SCID-Patienten), es sei denn, das Subjekt hat zuvor keine nicht-myeloablative oder konditionierende Transplantation mit reduzierter Intensität transplantiert.
• Bekannte oder vermutete Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung (z. B. Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congenita, Ligase-IV-Mangel usw.).
• Patienten mit schnell fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen (z. Krabbe-Krankheit oder adrenale Leukodystrophie mit Loes-Score von ≥10)
• Zytopenien mit vermehrten Blasten (>5%)
• Vorhandensein von Anti-Donor-HLA-Antikörpern (positiver Anti-Donor-HLA-Antikörper ist definiert als ein positiver Cross-Match-Test eines beliebigen Titers (durch komplementabhängige Zytotoxizität oder durchflusszytometrische Tests) oder das Vorhandensein von Anti-Donor-HLA-Antikörpern mit hoher Expression Loci HLA-A, B, C, DRB1 mit mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) > 3000 durch Festphase
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation, außer bei Patienten mit Immunschwäche, die sich zuvor einer nicht-myeloablativen oder einer Transplantation mit reduzierter Intensität unterzogen haben.
• Haploidentischer Spender mit In-vivo-T-Zell-Depletion (z. Posttransplantations-Cyclophosphamid).
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion zum Zeitpunkt der Einschreibung. Unkontrolliert ist definiert als derzeitige Einnahme von Medikamenten und mit Progression oder ohne klinische Besserung bei adäquater medizinischer Behandlung.
• Seropositiv für HIV
• Aktive Hepatitis B oder C, bestimmt durch eine nachweisbare Viruslast von HBV oder HCV durch PCR
• Überbrückende Fibrose oder Leberzirrhose
• Frauen oder Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Konditionierung anzuwenden
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Vorgeschichte einer anderen Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder eines klinischen Laborbefunds, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung einer Protokolltherapie kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen könnte oder die den Probanden zu Fall bringt hohes Risiko für Behandlungskomplikationen nach Meinung des behandelnden Arztes.
• Probanden, die eine Unfähigkeit zeigen, die Studie zu verstehen und die Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten