Sicherheit und Verträglichkeit von SYNB1618 bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Probanden mit Phenylketonurie (PKU)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 bis ≤ 64 Jahre.
2. In der Lage und bereit, den Einwilligungsprozess freiwillig abzuschließen (Proband oder Vertreter des Probanden).
3. Verfügbar für und Zustimmung zu allen Studienverfahren, einschließlich Kot-, Urin- und Blutentnahme und Einhaltung der Diätkontrolle, stationäre Überwachung, Nachsorgeuntersuchungen und Einhaltung der IP-Einnahme.
4. Männliche Probanden, die sexuell abstinent oder chirurgisch sterilisiert (Vasektomie) sind, oder solche, die mit einer oder mehreren Partnerinnen sexuell aktiv sind und sich bereit erklären, eine akzeptable Verhütungsmethode (z. B. Kondom mit Spermizid) in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode zu verwenden ihre nicht schwangeren Partnerinnen (wie in Einschlusskriterium Nr. 5 definiert) nach Einverständniserklärung während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis, und die nicht beabsichtigen, Sperma zu spenden Zeitraum vom Screening bis 3 Monate nach Verabreichung des Prüfpräparats.

5. Weibliche Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und zu Studienbeginn vor Beginn der IP einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (humanes Choriongonadotropin [HCG]) haben und sich bereit erklären, akzeptable Verhütungsmethoden in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode anzuwenden für ihren männlichen Partner (wie in Einschlusskriterium Nr. 4 definiert) nach Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten IP-Dosis. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen hormonelle Kontrazeption, hormonelle oder nicht-hormonelle Intrauterinpessar, bilateraler Tubenverschluss, vollständige Abstinenz, Vasektomie des Partners mit dokumentierter Azoospermie 90 Tage nach dem Eingriff, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Vaginalschwamm mit Spermizid oder männliche oder Frauenkondome mit oder ohne Spermizid.
   2. Prämenopausale Frau mit einem der folgenden: i. Dokumentierte Hysterektomie; ii. Dokumentierte bilaterale Salpingektomie; iii. Dokumentierte bilaterale Ovarektomie; iv. Dokumentierte Tubenligatur/-okklusion; v. Sexuelle Abstinenz ist der bevorzugte oder übliche Lebensstil des Subjekts.
   3. Postmenopausale Frau (Amenorrhoe nach 12 Monaten oder mehr, bestätigt durch die Untersuchung des follikelstimulierenden Hormons und über 45 Jahre alt, wenn keine anderen biologischen oder physiologischen Ursachen vorliegen).
6. Screening-Laborauswertungen (z. B. Chemie-Panel, vollständiges Blutbild mit Differential, Prothrombinzeit/aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Urinanalyse, C-reaktives Protein, Kreatinin-Clearance) und Elektrokardiogramm müssen innerhalb normaler Grenzen liegen oder vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt werden.
7. Stabile Ernährung einschließlich Proteinaufnahme für mindestens 60 Tage vor Screening-Bewertungen.

8. Kann durchschnittlich mindestens 2 Stuhlgänge pro Woche ohne die Unterstützung von Abführmitteln durchführen.

   Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien für HV sind die Einschlusskriterien für PKU-Fächer wie unten angegeben.

9. Diagnose der klassischen PKU entweder durch Anamnese einer Blut-Phe-Konzentration von > 1200 µmol/L zu einem beliebigen Zeitpunkt ODER durch genetische Diagnose.
10. Blut-Phe-Konzentration von ≥ 600 µmol/L beim Screening.
11. Stabile Ernährung, einschließlich eines stabilen medizinischen Formelschemas (falls verwendet) für 60 Tage vor den Screening-Bewertungen.

Ausschlusskriterien:

1. Akuter oder chronischer medizinischer, chirurgischer, psychiatrischer oder sozialer Zustand oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko des Probanden erhöhen, die Einhaltung der Studienverfahren und -anforderungen beeinträchtigen oder die Interpretation der Studiensicherheit oder der pharmakodynamischen Ergebnisse verwirren können und nach dem Ermessen des Ermittlers , machen Sie das Thema für die Registrierung ungeeignet.
2. Body-Mass-Index < 18,5 oder ≥ 30 kg/m^2 (> 40 kg/m^2 für PKU-Probanden).
3. Vorgeschichte oder aktuelle Immunschwächekrankheit, einschließlich Autoimmunerkrankungen und Positivität von Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus.
4. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität (Personen mit Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-Positivität und Hepatitis-B-Core-Antikörper-Positivität sind nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, dass das Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ ist).
5. Hepatitis-C-Antikörper-Positivität, es sei denn, es wird ein Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäuretest durchgeführt und das Ergebnis ist negativ.
6. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung, bestätigten Bakteriämie oder einer anderen aktiven Infektion innerhalb von 30 Tagen vor der erwarteten ersten IP-Dosis.
7. Geschichte des aktiven oder chronischen Durchgangs von 3 oder mehr weichen Stühlen pro Tag.
8. Aktive Abführmittelanwendung innerhalb von 30 Tagen vor der erwarteten ersten IP-Dosis.
9. Aktive entzündliche oder reizbare Darmerkrankung jeden Grades.
10. Aktive oder frühere Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening-Besuch, wie durch Krankenhausaufenthalte oder medizinische Vorgeschichte von Hämatemesis oder Hämatochezie bestätigt.
11. Unverträglichkeit oder allergische Reaktion auf E. coli Nissle oder einen der Inhaltsstoffe in SYNB1618 oder Placebo-Formulierungen.
12. Alle Erkrankungen, verschreibungspflichtigen Medikamente oder rezeptfreien Produkte, die möglicherweise die Aufnahme von Medikamenten oder Nährstoffen beeinträchtigen (z. B. Zöliakie, Gastrektomie, Bypass-Operation, Ileostomie).
13. Derzeitige Einnahme oder geplante Einnahme jeglicher Art von systemischen (z. B. oral oder intravenös) Antibiotika innerhalb von 28 Tagen vor der erwarteten ersten IP-Dosis bis zur letzten ambulanten Nachsorge. Ausnahme: topische Antibiotika sind erlaubt.
14. Größere Operation (eine Operation an einem Organ innerhalb des Schädels, der Brust, des Bauches oder der Beckenhöhle) oder stationärer Krankenhausaufenthalt innerhalb von 3 Monaten vor der erwarteten ersten IP-Dosis.
15. Geplante Operationen, Krankenhausaufenthalte, zahnärztliche oder interventionelle Studien zwischen dem Screening und dem letzten erwarteten Besuch, die möglicherweise Antibiotika erfordern.
16. Einnahme oder geplante Einnahme von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln (ausgenommen angereicherte Lebensmittel) innerhalb von 28 Tagen vor der erwarteten ersten IP-Dosis und für die Dauer der Teilnahme und Nachbeobachtung.
17. Abhängigkeit von Missbrauchsdrogen.
18. Regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 14 Standardgetränken/Woche für Männer und mehr als 7 Standardgetränke/Woche für Frauen und/oder Anzeichen von Alkoholexzessen oder starkem Alkoholkonsum (gemäß den Richtlinien des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism). Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 oz (360 ml) Bier, 5 oz (150 ml) Wein oder 1,5 oz (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
19. Verabreichung oder Einnahme eines Prüfmedikaments innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch oder der aktuellen Aufnahme in eine Prüfstudie. (PKU-Patienten, die an der PKU-SAD-Kohorte teilnehmen, können ≥ 30 Tage nach der letzten IP-Dosis zum Screening für die PKU-MAD-Kohorte in Frage kommen.)
20. Nachweis oder Anamnese klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer (einschließlich stabiler koronarer Herzkrankheit/Angina pectoris oder vorheriger Herzstent), hepatischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen einschließlich Arzneimittelallergien.

21. Screening-Laborparameter innerhalb des akzeptablen Bereichs.

    Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien für HV sind die Ausschlusskriterien für PKU-Fächer wie unten angegeben.

22. Nehmen derzeit (innerhalb von 1 Woche vor dem Screening) Sapropterin (KUVAN®) ein.
23. Derzeit (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) pegylierte rekombinante Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (PALYNZIQ™).
24. Vorgeschichte einer schweren Immunreaktion basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute nach Verabreichung von pegylierter rekombinanter Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (PALYNZIQ).