Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AG-348 bei nicht regelmäßig transfundierten erwachsenen Teilnehmern mit Pyruvatkinase-Mangel (PKD)

Einschlusskriterien:

• Einverständniserklärung;
• Männlich oder weiblich, im Alter von 18 Jahren oder älter;
• Dokumentierte klinische Laborbestätigung eines Pyruvatkinase (PK)-Mangels, definiert als dokumentiertes Vorhandensein von mindestens 2 mutierten Allelen im PKLR-Gen, von denen mindestens 1 eine Missense-Mutation ist;
• Hämoglobin (Hb)-Konzentration kleiner oder gleich 10,0 Gramm pro Deziliter (g/dl), unabhängig vom Geschlecht (Durchschnitt von mindestens 2 Hb-Messungen [getrennt durch mindestens 7 Tage] während des Untersuchungszeitraums)
• Als nicht regelmäßig transfundiert angesehen, definiert als nicht mehr als 4 Transfusionsepisoden in den 12 Monaten bis zum ersten Tag der Studienbehandlung und keine Transfusionen in den 3 Monaten vor dem ersten Tag der Studienbehandlung;
• Erhielt mindestens 0,8 mg orale Folsäure täglich für mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die während der Studienteilnahme täglich fortgesetzt werden sollte.
• Ausreichende Organfunktion;
• Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Serum-Schwangerschaftstest;
• Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer mit gebärfähigen Partnern müssen als Teil ihres üblichen Lebensstils abstinent sein oder ab dem Zeitpunkt der Verabreichung 2 Formen der Empfängnisverhütung anwenden, von denen 1 als hochwirksam angesehen werden muss Einverständniserklärung während der Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen und 90 Tage für Männer nach der letzten Dosis des Studienmedikaments;
• Bereitschaft, alle Studienverfahren für die Dauer des Studiums einzuhalten;

Ausschlusskriterien:

• Homozygot für die R479H-Mutation oder 2 Nicht-Missense-Mutationen im PKLR-Gen aufweisen, ohne dass eine andere Missense-Mutation vorhanden ist;
• Signifikanter medizinischer Zustand, der ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnte;
• Splenektomie, die während des Studienbehandlungszeitraums geplant ist oder sich innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung einer Splenektomie unterzogen hat;
• Derzeit in einer anderen therapeutischen klinischen Studie eingeschrieben, die eine laufende Therapie mit einem Prüf- oder Marktprodukt oder Placebo umfasst. Eine vorherige und nachfolgende Teilnahme an der PK Deficiency Natural History Study (NHS) (NCT02053480) oder dem PK Deficiency Registry ist zulässig, eine gleichzeitige Teilnahme jedoch nicht; von Teilnehmern, die sich in diese aktuelle Studie einschreiben, wird erwartet, dass sie die Teilnahme am NHS oder Register vorübergehend aussetzen;
• Exposition gegenüber einem Prüfpräparat, -gerät oder -verfahren innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
• Vorbehandlung mit einem Pyruvatkinase-Aktivator;
• Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation;
• Derzeit schwanger oder stillend;
• Vorgeschichte einer größeren Operation innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die starke Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4, starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) oder Digoxin (ein P-gp-sensitives Substratmedikament) sind, die nicht für a abgesetzt wurden Dauer von mindestens 5 Tagen oder einem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• Derzeit hämatopoetisch stimulierende Wirkstoffe erhalten, die für eine Dauer von mindestens 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht abgesetzt wurden;
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Sulfonamide, wenn sie durch akute hämolytische Anämie, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Anaphylaxie, Hautausschlag vom Typ Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, cholestatische Hepatitis oder andere schwerwiegende klinische Manifestationen gekennzeichnet ist;
• Vorgeschichte einer Allergie gegen AG-348 oder seine Hilfsstoffe;
• Derzeitige Einnahme von anabolen Steroiden, einschließlich Testosteronpräparaten, innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung.