Dabrafenib + Trametinib + PDR001 bei Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten Darmkrebs und eine dokumentierte BRAF-V600E-Mutation durch einen CLIA-zertifizierten Labortest haben und müssen Wildtyp für KRAS und NRAS sein.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Chemotherapie, eine vorherige Anti-EGFR-Therapie, einen vorherigen BRAF- oder MEK-Inhibitor oder eine vorherige Immuntherapie (z. Anti-PD1/PD-L1). Patienten werden auch ohne vorherige Behandlung zugelassen. Wenn der Patient in der Vergangenheit behandelt wurde, müssen mindestens 4 Wochen seit einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie vergangen sein.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen --- ODER

• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

  • PT/INR
  • Albumin > 2,5 g/dl
  • Die Patienten müssen die Eignungskriterien für C1D1 erfüllen.
• LVEF > LLN von ECHO oder MUGA
• Die Wirkungen von Trametinib, Dabrafenib und PDR001 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil diese Wirkstoffe teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen den Verzehr von Grapefruit, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, während der gesamten Studie und vorzugsweise 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit den Studienmedikationen vermeiden. Orangensaft ist erlaubt.
• Ausschlusskriterien
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Trametinib, Dabrafenib oder PDR001 zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt, aber sobald sie behandelt werden, muss sie mit Vorsicht verwendet werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Trametinib, Dabrafenib oder PDR001 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Trametinib, Dabrafenib oder PDR001 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Trametinib, Dabrafenib oder PDR001 behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Trametinib, Dabrafenib oder PDR001 nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände, die nicht ohne einen externen Auslöser voraussichtlich wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden).
• Systemische chronische Steroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie 7 Tage vor dem geplanten Datum für die erste Dosis der Studienbehandlung. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
• Aktuelle Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten erforderte.
• Einnahme eines Prüfpräparats ≤ 28 Tage oder ≤ 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments.
• Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss umfassen Folgendes: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor Studienbehandlung nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut und alle vollständig resezierten Karzinome in situ.
• Aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Antibiotikatherapie erfordert.
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (HbsAg-positiv) werden ausgeschlossen. Hinweis: Patienten mit Vorgeschichte von Hepatitis B (Anti-HBc-positiv, HbsAg- und HBV-DNA-negativ) sind teilnahmeberechtigt.
• Personen mit positivem Test auf Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) Hinweis: Personen, bei denen sich die HCV-Infektion spontan zurückbildete (positive HCV-Antikörper ohne nachweisbare HCV-RNA) oder Personen, die nach antiviraler Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreichten und keine nachweisbare HCV-RNA aufweisen ≥ 6 Monate (bei Anwendung von IFN-freien Regimen) oder ≥ 12 Monate (bei Anwendung von IFN-basierten Regimen) nach Beendigung der antiviralen Behandlung sind förderfähig.
• Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.

• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie, einschließlich:

  • Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder zentrale seröse Retinopathie (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder
  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder zentrale seröse Retinopathie angesehen wird, wie:
  • Nachweis eines neuen Papille-Schröpfens;
  • Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie;
  • Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonometrie.

• Anomalie des Herzens oder der kardialen Repolarisation, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Herzerkrankung, die ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Personen anzeigt, wie z. B. unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Kürzlicher (innerhalb der letzten 6 Monate) Myokardinfarkt (MI)
    • Instabile Angina (innerhalb der letzten 6 Monate),
    • Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (CHF)
    • Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter atrioventrikulärer [AV]-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).