Eine Studie zur Bestimmung der Sicherheit von Durvalumab nach sequentieller Chemobestrahlung bei Patienten mit nicht-resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
2. Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen genetischen Einverständniserklärung vor der Entnahme der Probe für die genetische Analyse (optional).
4. 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
5. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes NSCLC mit lokal fortgeschrittener, inoperabler Erkrankung im Stadium III (gemäß IASLC Staging Manual Version 8 [IASLC 2016]). Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT, MRT des Gehirns und endobronchialer Ultraschall mit Biopsie werden bei der Diagnose dringend empfohlen.

6. Erhalt der sCRT, die innerhalb von 42 Tagen vor der ersten IP-Dosisverabreichung in der Studie abgeschlossen sein muss.

   1. Das platinbasierte Chemotherapieregime muss Cisplatin oder Carboplatin und 1 der folgenden Wirkstoffe enthalten: Etoposid, Vinblastin, Vinorelbin, ein Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) oder Pemetrexed, gemäß den lokalen Behandlungsstandards (SoC). Eine platinbasierte Chemotherapie, die Cisplatin oder Carboplatin und Gemcitabin enthält, ist unter bestimmten Bedingungen zulässig – siehe Aufzählungspunkt 6(b).
   2. Die Patienten müssen vor der Strahlentherapie mindestens 2 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben. Der Abstand zwischen der Verabreichung der letzten Dosis des Chemotherapieschemas und dem Beginn der Strahlentherapie darf nicht mehr als 6 Wochen betragen. Eine Konsolidierungschemotherapie nach Bestrahlung ist nicht zulässig.

   (i) Wenn die platinbasierte Chemotherapie des Patienten Gemcitabin enthielt, ist keine Überschneidung zwischen Chemotherapie und Strahlentherapie zulässig.

   (ii) Wenn die platinbasierte Chemotherapie des Patienten einen der in (a) aufgeführten Wirkstoffe außer Gemcitabin enthielt, ist eine Überlappung von 1 Chemotherapie- und Strahlentherapiezyklus akzeptabel.

   (c) Die Patienten müssen eine Gesamtstrahlendosis von 60 Gy ± 10 % (54 Gy bis 66 Gy) erhalten haben. Die Standorte werden ermutigt, sich an die folgende mittlere Organbestrahlungsdosis zu halten: (i) Mittlere Lungendosis

   (d) Patienten mit WHO/ECOG PS 2 oder chronischer Lungenerkrankung (Lungenemphysem oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung) müssen eine V20 erhalten haben

7. Die Patienten dürfen gemäß den vom Prüfarzt bewerteten RECIST 1.1-Kriterien nach einer platinbasierten sCRT keine Progression aufweisen. . Um den Krankheitsverlauf zu beurteilen, sollte die Ausgangsbildgebung (CT/MRT), die für Screeningzwecke verwendet wird, mit dem zuletzt durchgeführten Scan verglichen werden, der eine ärztliche Beurteilung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien ermöglicht. Wenn ein zwischen Chemotherapie und Strahlentherapie durchgeführter Zwischenscan verfügbar ist und dieser Scan für eine ärztliche Beurteilung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien geeignet ist, sollte dieser Scan verwendet werden.

   1. Patienten mit messbarer Erkrankung und/oder nicht messbarer und/oder ohne Anzeichen einer Erkrankung (NED), die zu Studienbeginn durch CT/MRT beurteilt wurden, werden in diese Studie aufgenommen.
   2. Vorher bestrahlte Läsionen können als messbar angesehen und als TL ausgewählt werden, sofern sie die anderen Messbarkeitskriterien erfüllen.
8. Muss bei der Einschreibung eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
9. WHO/ECOG-PS ≤2.

10. Angemessene Organ- und Markfunktion bei der Einschreibung wie unten definiert. Diese Parameter sollten ohne Verstärkung durch Wachstumsfaktoren, Transfusionen oder Infusionen innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening erreicht werden, es sei denn, dies ist für SoC erforderlich:

    1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl;
    2. Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 × 109/l;
    3. Thrombozytenzahl >75 × 109/l;
    4. Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN.
    6. Gemessene Kreatinin-Clearance > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) (Cockcroft und Gault 1976).

Männchen:

Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) × (140. Lebensjahr) 72 × Serum-Kreatinin (mg/dL)

Weibchen:

Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 Alter) × 0,85 72 × Serum-Kreatinin (mg/dL)

11 Körpergewicht > 30 kg bei Registrierung und erster IP-Dosisverabreichung. 12 Männlich oder weiblich. 13 Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

1. Frauen
2. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, deren Erkrankung nach platinbasierter sCRT fortgeschritten ist.
2. Patienten, deren Krankheit im Rahmen ihres Behandlungsplans für eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen wird, wie z. B. Pancoast- oder Superior-Sulcus-Tumoren.
3. Gemischter kleinzelliger Lungenkrebs und NSCLC-Histologie.
4. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

5. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind.
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
   4. Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren bei der Einschreibung können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, ILD, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

7. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
8. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
9. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
10. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg]-Ergebnis), Hepatitis-C-Virus (HCV), oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

11. Jegliche ungelöste Toxizität von NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

    1. Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades oder Lymphopenie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab (MEDI4736) verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
12. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Durvalumab (MEDI4736) oder einen der IP-Hilfsstoffe.

13. Patienten, die cCRT wegen lokal fortgeschrittenem NSCLC oder sCRT mit mindestens 2 begleitenden CRT-Zyklen erhalten haben. Eine vorherige chirurgische Resektion (dh Stadium I oder II) ist zulässig.

    Hinweis: Patienten, deren platinbasierte Chemotherapie Gemcitabin enthielt und die eine sCRT mit mindestens 1 begleitendem CRT-Zyklus erhielten, sind von dieser Studie ausgeschlossen.

14. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.

    Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

15. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.

    Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

16. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-PD-L2-Antikörper, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent;
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
18. Frühere IP-Zuweisung in der vorliegenden Studie.
19. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
20. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP während der 4 Wochen vor der ersten IP-Dosisverabreichung.
21. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab (MEDI4736) ± Tremelimumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
22. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten IP-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
23. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.
24. Genforschungsstudie (optional):

Ausschlusskriterien für die Teilnahme am fakultativen (DNA-)genetischen Forschungsteil der Studie sind:

1. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
2. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion in 120 Tagen genetischer Probenentnahme.