Eine Phase-1-Studie zu ZSP1602 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

  1. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren.

     Bestätigte Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren durch histologische oder zytologische Untersuchung, Teilnehmer haben keine wirksame Standard-Antikrebstherapie zur Verfügung oder sind gegenüber einer Standard-Antikrebstherapie intolerant. Für Teil 1 Dosisanstiegsstufe und Teil 2 Dosisexpansionsstufe:

     Für Teil 1: Fortgeschrittene solide Tumore, einschließlich Basalzellkarzinom und Medulloblastom, unabhängig vom SMO- oder Gli1-Veränderungsstatus.

     Für Teil 2: Die Teilnehmer werden in Kohorte A und Kohorte B eingeschrieben. Kohorte A: Teilnehmer mit Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs mit SMO- oder Gli1-Protein-Überexpressionsänderung. (IHC≥1 %) Kohorte B: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs, neuroendokrinen Neoplasmen und Glioblastom mit SMO- oder Gli1-Protein-Überexpressionsänderung. (IHC≥1%)

  2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
  3. Teilnehmer mit mindestens 1 messbaren Tumorläsion basierend auf den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren 1.1 (RECIST 1.1) und der Bewertung des Ansprechens bei neuroonkologischen Kriterien (RANO) (Teilnehmer mit Glioblastom müssen Schädel-MRT-Scans akzeptieren.)
  4. Genesung von Nebenwirkungen (außer Alopezie und Neurotoxizität) in der Vorgeschichte, die durch Strahlentherapie und Chemotherapie verursacht wurden, gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien des nationalen Krebsinstituts für Nebenwirkungen 4.03 (NCI CTCAE 4.03) ≤Grad 1 oder Ausgangswert.
  5. Lebenserwartung > 12 Wochen.

  6. Angemessene Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die vor der Registrierung und Einschreibung zu erhalten sind:

     Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×10^9/L; Hämoglobin (HB)≥90 g/L; Thrombozytenzahl (PLT)≥75×10^9/L.

     Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT)≤2,5×the obere Normgrenze (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN, Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ALT ≤ 5 × ULN, AST ≤ 5 × ULN, ALP ≤ 5 × ULN (für Teilnehmer mit Lebermetastasen).

     Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN; Clearance (CL)≥ 60 ml/min. Gerinnungsfunktion: international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

     Linksventrikuläre Ejektionsfraktionen (LVEF) ≥50 %. Kreatinkinase (CK) ≤ 2,5 × ULN.

  7. Teilnehmer (einschließlich Partner) haben keine Schwangerschaftspläne und müssen während der Studie und bis 8 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
  8. Die Teilnehmer müssen vor dem Screening eine schriftliche datierte Einverständniserklärung (ICF) mit Unterschrift vorlegen.
  9. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, den Besuchsplan und die Protokollanforderungen einzuhalten und für die Durchführung der Studie zur Verfügung stehen.

Ausschlusskriterien:

• Berechtigte Teilnehmer dürfen keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

  1. Teilnehmer, die einen intrakraniellen Tumor und/oder Hirnmetastasen mit klinischen Symptomen haben und behandelt werden müssen, sind außer in den folgenden Fällen nicht teilnahmeberechtigt:

     1. Erholung von der Therapie (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) 4 Wochen vor der Einschreibung.
     2. Teilnehmer mit intrakraniellem Tumor, die während des Screenings und der Aufnahme klinisch stabil sind, keine Notwendigkeit für Medikamente durch Hormone oder Antikonvulsiva haben und während der Studie als klinisch stabil eingeschätzt werden.
  2. Teilnehmer mit Glioblastom bestätigten mittels MRT oder CT die Diagnose einer intrakraniellen Blutung und intratumoralen Blutung.
  3. Teilnehmer mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBV-DNA > 2,0 × 103 IE/ml) oder aktiven Infektionen, die eine systematische Antibiotikatherapie erfordern oder vor der medikamentösen Behandlung mit unerklärlichem Fieber einhergingen.
  4. Vorgeschichte von Lungenfibrose oder interstitieller Pneumonie einschließlich Pneumokoniose und Bestrahlungs-Lungenfibrose außerhalb des Bestrahlungsfeldes.
  5. Teilnehmer mit Dysphagie.
  6. Teilnehmer mit unkontrollierbarem Hydrops im dritten Lumen wie bösartigem Pleuraerguss und Aszites.
  7. Teilnehmer mit Durchfall > Grad 2 (nach CTCAE 4.03)
  8. Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption von ZSP1602 beeinträchtigen können, wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und subtotale Gastrektomie.
  9. Teilnehmer mit größerer Operation oder aktiver Magengeschwürerkrankung oder nicht geheilter Wunde.
  10. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) auf NYHA ≥ 3-Ebene innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
  11. Hat entweder eine Vorgeschichte von unkontrollierbarer oder instabiler Angina pectoris oder eine Vorgeschichte von schwerer oder unkontrollierbarer ventrikulärer Arrhythmie.
  12. Teilnehmer mit QTcF-Verlängerungen im Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn (QTcF > 450 ms für Männer oder QTcF > 470 ms für Frauen) oder mit hohen Risikofaktoren, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (einschließlich Hypokaliämie, familiäres QT-Intervall-Verlängerungssyndrom).
  13. Teilnehmer mit Begleiterkrankungen wie hämorrhagischen oder thrombotischen Erkrankungen oder mit vorerst routinemäßig gerinnungshemmender Behandlung.
  14. Teilnehmer mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie während des Screenings moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind und die vor Beginn der Behandlung mit ZSP1602 nicht abgesetzt werden können.
  15. Vorgeschichte der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Nicht-Antikörper-Antitumor-Biologika innerhalb von 4 Wochen vor der ersten ZSP1602-Behandlung und letzte Medikation mit Nitrosoharnstoffen, Mitomycin C oder Doxorubicin innerhalb von 6 Wochen und letzte Verwendung von Antikörper-Antitumor-Biologika innerhalb von 8 Wochen.
  16. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
  17. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf ZSP1602, einen der Hilfsstoffe von ZSP1602 oder ähnliche Verbindungen.
  18. Schwangere oder stillende Frauen.
  19. Teilnehmer, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet sind. (Aus Gründen wie schlechter Compliance, ungeeignet für Venenkatheterisierung usw.)