ABI-009 (Nab-Sirolimus) bei Patienten mit genetisch bestätigtem Leigh- oder Leigh-ähnlichem Syndrom

Einschlusskriterien:

Ein Patient kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn beim Screening alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Diagnose eines genetisch bestätigten Leigh- oder Leigh-ähnlichen Syndroms sowie dokumentierter klinischer Beweis (einschließlich nachgewiesener neurologischer Manifestationen) des Syndroms, wie vom Prüfarzt bestätigt.
2. Moderater Schweregrad der Erkrankung basierend auf einem NPMDS-Score von > 15 in den Abschnitten I bis III einschließlich.
3. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 2 und ≤ 17 Jahren zum Zeitpunkt der Registrierung.
4. Körpergewicht ≥5 kg (11 lbs) zum Zeitpunkt der Registrierung.
5. Chronische, stabile Krankheit, wie vom Prüfarzt festgestellt, für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Patienten ohne Krankenhausaufenthalte oder Besuche in der Notaufnahme oder mit Fieber < 101 F und/oder akuter Erkrankung.

6. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mg/dL
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN.
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin <ULN für die Alterskategorie jedes einzelnen Patienten.

8. Angemessene biologische Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   2. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3 (100 × 109/l)
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl.
   4. Angemessene Immunglobulinspiegel (IgG, IgA, IgM), die den Patienten nach Meinung des Prüfarztes keinem erhöhten Infektionsrisiko aussetzen.
   5. Serumamylase und -lipase < 2 x ULN.
   6. Nicht nüchternes Serumtriglycerid ≤ 300 mg/dl und nicht nüchternes Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl, gesammelt innerhalb von 1 bis 4 Stunden nach einer Mahlzeit.
9. Wenn der Patient verschriebene Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen erhält, muss der Patient mindestens 1 Monat vor dem Screening-Besuch stabile Dosen erhalten.

10. Sexuell aktive Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter:

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab 28 Tagen vor Beginn der IP bis 3 Monate nach der letzten IP-Dosis ohne Unterbrechung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und beim Screening ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis (β-hCG) zu haben und sich mit fortlaufenden Schwangerschaftstests einverstanden zu erklären während des Studienverlaufs und nach Abschluss der Studienbehandlung. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist auch dann erforderlich, wenn die Patientin eine Eileiterunterbindung hatte.
    • Männliche Patienten müssen während der Teilnahme an der Studie und während der gesamten 3 Monate nach der letzten IP-Dosis während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter Abstinenz üben oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden. Auch nach erfolgreicher Vasektomie ist eine zweite Form der Empfängnisverhütung erforderlich.
11. Der Patient (falls zutreffend) oder die Eltern des Patienten oder der/die Erziehungsberechtigte(n) hat/haben die Einverständniserklärung(en) verstanden und freiwillig unterzeichnet, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
12. Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist/sind nach Meinung des Prüfarztes willens und in der Lage, den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient kommt nicht für die Aufnahme in diese Studie infrage, wenn beim Screening eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Niereninsuffizienz, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Dialyse während der Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit erfordert oder erfordern kann.
2. Herzejektionsfraktion/Verkürzungsfraktion ≤50 % und/oder schweres Endorgan-Hypoperfusionssyndrom (sekundär zu Herzversagen), das zu Laktatazidose führt.
3. Patienten mit implantierten Herzunterstützungs-/medizinischen Geräten (einschließlich Herzschrittmachern), es sei denn, das Gerät wurde prophylaktisch implantiert und der Patient ist klinisch asymptomatisch.
4. Nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikante EKG- und/oder ECHO-Befunde zum Zeitpunkt des Screenings.
5. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
6. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck oder instabile koronare Herzkrankheit.
7. Vorherige Exposition gegenüber ABI-009, Sirolimus, Everolimus oder einem anderen bekannten Rapamycin-Derivat oder vorherige Behandlung mit einem bekannten mTOR-Inhibitor.
8. Patientinnen, die stillen oder eine bestätigte oder vermutete Schwangerschaft haben.
9. Behandlung mit einem Prüfpräparat (d. h. einem Arzneimittel, für das es keine zugelassene Indikation gibt), einschließlich eines Prüfpräparats für mitochondriale Erkrankungen, innerhalb von 1 Monat vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (oder innerhalb von 3 Monaten für eine Studie mit einem Prüfbiologikum). ).
10. Krankheitsbezogener chirurgischer Eingriff innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, die nach Ansicht des Prüfarztes kontraindiziert sind, einschließlich superangereicherter Lebensmittel und/oder Getränke, die Coenzym Q10, Vitamin C, Vitamin E und/oder Idebenon usw. enthalten, es sei denn, es wurden mindestens 30 Tage zuvor stabile Dosen erhalten zur Immatrikulation. Änderungen an mitochondrialen Nahrungsergänzungsmitteln oder deren Dosierungen für 30 Tage vor der Einschreibung.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ABI-009 (nab-Sirolimus; dh Sirolimus und Albumin), gegen einen seiner Hilfsstoffe oder gegen ein bekanntes Rapamycin-Derivat oder einen bekannten mTOR-Inhibitor.
13. Patienten mit bestätigtem oder vermutetem erhöhtem Hirndruck, Pseudotumor cerebri (PTC)/idiopathischer intrakranieller Hypertonie und/oder Papillenödem.
14. Jede unkontrollierte schwere Krankheit oder psychiatrische Erkrankung, Erkrankung oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich anormaler Labortestergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden des Studiums.
15. Gegenwärtig aktive Malignität (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs [d. h. Plattenepithelkarzinom und/oder Basalzellkarzinom], Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere adäquat behandelte Carcinoma in situ) und/oder laufende Behandlung wegen Malignität sind nicht förderfähig . Es wird nicht davon ausgegangen, dass Patienten eine derzeit aktive bösartige Erkrankung haben, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und für ≥ 1 Jahr krankheitsfrei sind.
16. Kürzliche Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert, die ≤ 14 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen wurde.
17. Bestätigte oder vermutete Immunschwächekrankheit(en), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Common Variable Immune Deficiency (CVID), Komplementmangel usw.
18. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 %, trotz adäquater Therapie.
19. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie.
20. Verwendung starker Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) und/oder p-Glykoprotein (p-GP) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments. Zusätzlich die Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z. B. Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfenadin) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments. [Alle Medikamente werden von der (Institutional) Investigational Pharmacy überprüft, um sicherzustellen, dass starke Induktoren und/oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder p-GP oder CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung verabreicht wurden erste Dosis des Studienmedikaments; Patienten, die krampflösende Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden].
21. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion(en).