Eine Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von NUC-7738 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung
2. Nur Kohorten mit soliden Tumoren (Phase I und Phase II; ausgenommen NUC-7738 + Pembrolizumab-Kohorte): Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien und/oder auswertbarer Erkrankung (auswertbar: zytologisch oder radiologisch nachweisbar). Erkrankungen wie Aszites, Peritonealablagerungen oder Läsionen, die die RECIST v1.1-Kriterien für messbare Erkrankungen nicht erfüllen) für solide Tumoren
3. Nur Kohorte NUC-7738 + Pembrolizumab (Phase II): Histologisch bestätigte Diagnose eines kutanen Melanoms mit messbarer Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1. Muss auf ≤ 2 vorherige Therapielinien für fortgeschrittenes / metastasiertes kutanes Melanom fortgeschritten sein, die 1 vorherige Linie eines Immuntherapie-haltigen Regimes (entweder Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie) enthalten können. Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression aufgetreten ist, bei denen jedoch die Zugabe von NUC 7738 zur Standard-Pembrolizumab-Monotherapie angebracht sein könnte, sind ebenfalls geeignet.
4. Nur Lymphom-Kohorte (Phase II): Rezidivierendes refraktäres Lymphom (hochgradiges und niedriggradiges B-NHL, Hodgkin-Lymphom und T-Zell-Lymphom), das dem Behandlungsstandard nicht zugänglich ist, gegenüber dem Behandlungsstandard refraktär ist oder für das kein Standard vorliegt Pflege besteht. Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von Cheson et al., 2007 für Lymphome haben.
5. Nur für solide Tumore in Phase II: Die Patienten sollten nicht mehr als 3 vorherige Behandlungslinien gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben.
6. Alter ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1
8. Lebenserwartung von ≥12 Wochen
9. Ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion
10. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation echte Abstinenz zu praktizieren oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung sein muss.
12. Der Patient muss bereit sein, sich beim Screening und während der Therapie in der Studie einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen. Biopsien sind für den Patienteneinschluss obligatorisch, es sei denn, die Entnahme einer Biopsie wäre aufgrund der Lokalisation der Erkrankung mit einem inakzeptablen klinischen Risiko verbunden. Solche Patienten können von Fall zu Fall mit dem Medical Monitor der Studie besprochen werden, um ihre Eignung zu bestimmen. Eine frühere (archivierte) Biopsie, die weniger als 3 Monate alt ist, kann beim Screening mit Zustimmung des medizinischen Monitors durch eine frische Tumorbiopsie ersetzt werden.

Ausschlusskriterien:

Die folgenden Ausschlusskriterien gelten für alle Patienten. Bitte beachten Sie auch die zusätzlichen Ausschlusskriterien für die NUC-7738 + Pembrolizumab-Kohorte unten.

1. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf einen der Bestandteile von NUC-7738
2. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen

3. Chemotherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus palliativer Strahlentherapie bei Knochenschmerzen), Immuntherapie oder Exposition gegenüber einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen (bei biologischen Wirkstoffen wird von Fall zu Fall über die Auswaschphase entschieden) nach der ersten Verabreichung von der Kobold:

   1. Für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Verabreichung von NUC-7738
   2. Zur Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung von NUC-7738
   3. Die Behandlung mit Kortikosteroiden ist während des Untersuchungszeitraums zulässig, sollte jedoch bis Zyklus 1, Tag 1, auf eine Dosis von 10 mg Prednisolon (oder Steroidäquivalent) entwöhnt werden.
4. Nur Phase II; vorherige Behandlung mit CAR-T-Zellen
5. Frühere Toxizitäten durch Antikrebsmittel oder Strahlentherapie, die nicht auf den Schweregrad ≤ 1 zurückgegangen sind (NCI-CTCAE v5.0), ausgenommen Neuropathie, Ototoxizität und Alopezie (die ausgeschlossen sind, wenn ≥ Grad 3).

6. Vorhandensein einer unkontrollierten Begleiterkrankung, schweren Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer anderen medizinischen Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnissen, die nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich ihre Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden, einschließlich der Folgendes:

   1. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder Klasse IV)
   2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation
   3. Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris
   4. Vollständiger linker Schenkel, bifasikulärer Block oder andere klinisch signifikante anormale Elektrokardiogrammbefunde
   5. Eine Vorgeschichte oder ein aktueller Risikofaktor für Torsades de Point (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder eine Familiengeschichte mit langem QT-Syndrom)
   6. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer interstitiellen Pneumonitis oder Lungenfibrose
7. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C. Vorhandensein einer aktiven bakteriellen oder viralen Infektion, einschließlich Herpes zoster oder Windpocken
8. Jeder Zustand (z. B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografische Lage usw.), der nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich Studienverfahren zu unterziehen
9. Derzeit schwanger, stillend oder stillend
10. QTc-Intervall > 450 Millisekunden für Männer und > 470 Millisekunden für Frauen
11. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern
12. Haben innerhalb von vier Wochen nach der ersten geplanten Dosis der Studienmedikation eine Lebendimpfung erhalten.

Nur Kohorte NUC-7738 + Pembrolizumab

1. Jegliche Überempfindlichkeit in der Anamnese oder aktuelle Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen von Pembrolizumab (L-Histidin, Polysorbat 80, Saccharose, Natriumhydroxid, Salzsäure)
2. Aktuelle Kontraindikation für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
3. Systemische Steroidtherapie oder jede immunsuppressive Therapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
4. Bekannte neutralisierende Antikörper gegen Checkpoint-Inhibitoren.
5. Patienten, die zuvor Checkpoint-Inhibitoren ausgesetzt waren, deren Hautausschlag nicht angemessen behandelt wird oder die keine Ersatztherapie für Endokrinopathien haben.
6. Jegliche frühere Toxizität, die Checkpoint-Inhibitoren zugeschrieben wird und zum Abbruch der Therapie führte
7. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn oder einer Erkrankung, die systemische Steroide erfordert.