Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrat-Supplementierung und körperliche Aktivität bei Leberzirrhose: eine kontrollierte Studie (HMB)

1. Einleitung Veränderungen des Ernährungszustands sind eine häufige Komplikation bei Zirrhosepatienten. Die Prävalenz von Mangelernährung hängt mit der Schwere der Erkrankung zusammen und wurde von 65-90 % bei fortgeschrittener Zirrhose berichtet. Die wichtigste Komponente der Mangelernährung ist ein fortschreitender und generalisierter Massenverlust, der als Sarkopenie bezeichnet wird.

   Mehrere Studien haben berichtet, dass Sarkopenie einen negativen prognostischen Faktor für das Überleben bei Patienten mit Leberzirrhose darstellt. Andere Studien haben gezeigt, dass Sarkopenie ein unabhängiger Prädiktor für Komplikationen der portalen Hypertension ist.

   Aus diesen Gründen und da es sich um einen modifizierbaren Zustand handelt, ist die Erkennung und Behandlung von Sarkopenie bei Patienten sehr wichtig für ihre Prognose.

   Sarkopenie bei Leberzirrhose tritt als Folge einer Erhöhung der Proteolyse oder einer Verringerung der Proteinsynthese oder einer Kombination der beiden Mechanismen auf. Die Veränderungen in den molekularen Signalwegen, die die Regulation dieser Mechanismen beinhalten, sind nicht vollständig bekannt. Jüngste Forschungen haben zur Identifizierung einer erhöhten Expression von Myostatin, einem Mitglied der Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren ß, in Skelettmuskeln in Tiermodellen mit Leberschädigung und im Plasma von Zirrhosepatienten mit daraus folgender Hemmung der Proteinsynthese geführt. Darüber hinaus ist Myostatin in der Lage, die Proteinkinase 5' AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) zu untersuchen, einen Inhibitor der Signalübertragung des Säugetier-Targets von Rapamycin (mTOR), einem Schlüsselregulator der Proteinsynthese.

   In Populationen von unterernährten Patienten ohne Zirrhose werden die Vorteile einer auf die Verbesserung der Mangelernährung abzielenden Therapie durch reduzierte Mortalität, Infektionen, systemische Entzündungsreaktionen und Krankenhausaufenthalt hervorgehoben. Für Zirrhosepatienten sind spezifische Studien in dieser Hinsicht durch die Größe der Kohorte und das Design der Studie begrenzt, und es gibt keine wirksamen Therapien, hauptsächlich aufgrund der Tatsache, dass die Mechanismen des Muskelverlusts bei Zirrhose noch nicht gut verstanden sind. Darüber hinaus sind die Endpunkte dieser Studien heterogen (Wiedererlangung der Muskelkraft, Verschwinden der Sarkopenie, Mortalität, Komplikationen der portalen Hypertension usw.). In einer Studie, in der ein Nahrungsergänzungsmittel verwendet wurde, beobachteten die Autoren eine leichte Verbesserung der Ernährungsparameter, fanden jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Morbidität und Mortalität zwischen den beiden Patientengruppen. Bessere Ergebnisse wurden in klinischen Studien berichtet, die eine nächtliche Ernährungsunterstützung verwendeten, in den meisten Fällen repräsentiert durch verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA) (Leucin, Isoleucin und Valin). Diese Art der Intervention hat kurzfristig zu einer Verbesserung der Nutzung von Energiesubstraten und langfristig zu einer Verbesserung einiger Ernährungsparameter geführt.

   Beta-Hydroxy-Beta-Methyl-Butyrat (HMB) ist ein Leucin-Metabolit mit dem Potenzial, die Muskelleistung und den Tropismus zu steigern. Studien, die in experimentellen Modellen der Kachexie durchgeführt wurden, haben über eine erhöhte Phosphorylierung und Aktivierung von mTOR als Folge der Verwendung von HMB berichtet. Experimentelle Studien, die an Zellkulturen von Myoblasten durchgeführt wurden, zeigten auch eine erhöhte Expression von Insulin wie Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) als Folge der Behandlung mit HMB. Diese Ergebnisse bestätigen die anabolen Eigenschaften von HMB. Eine Rolle von HMB bei der Unterdrückung der Proteolyse durch Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Signalwegs in Modellen neoplastischer Kachexie und eine Wirkung auf die Abschwächung der Muskelatrophie als Folge einer Steroidtherapie wurde ebenfalls gezeigt. Die Verbindung von anabolen Eigenschaften, die auf mTOR und antiproteolytische Eigenschaften abzielen, macht HMB zu einem potenziell wirksamen Supplement für die Behandlung von Sarkopenie bei Patienten mit Zirrhose. Derzeit liegen in der Literatur keine Daten zur Anwendung von HMB bei dieser Patientenkategorie vor.

2. Ziel der Studie

   Primäre Endpunkte:

   • die Wirkung einer 12-wöchigen HMB-Ergänzung nach 3 Monaten (T12) bei Patienten mit Leberzirrhose auf Masse und Muskelleistung im Vergleich zu einer Patientengruppe zu bewerten

   Die sekundären Ziele sind:

   • Einschätzung des Einflusses der Supplementierung mit HMB auf die Entstehung von Komplikationen (minimale und manifeste hepatische Enzephalopathie, bakterielle Infektionen, Aszites, GI-Blutungen) im Vergleich zur Kontrollgruppe;
   • Bewertung des Einflusses der Sarkopenie auf die Zahl der Einweisungen und die Tage des Krankenhausaufenthalts wegen dieser Komplikationen im Vergleich zur Kontrollgruppe;
   • Identifizierung von Surrogatmarkern der Sarkopenie durch die Herstellung eines Serums;

   Diese kontrollierte Studie wird nicht von einem Pharmaunternehmen gesponsert.

3. Patienten Patienten werden in die Studie aufgenommen, nachdem sie über den Zweck und das Protokoll der Behandlung informiert wurden und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen müssen.

4. Statistische Analyse, Stichprobengröße und Randomisierung:

   Für kategoriale Variablen wird der Person-Chi-Quadrat-Test oder der Fischer-Test verwendet. Für kontinuierliche Variablen wird der Mann-Whitney-Test verwendet. Die ANOVA-Varianzanalyse wird angewendet, gefolgt vom "t-Test", wenn signifikante Unterschiede hervorgehoben werden. Werte von p

   Die Block-Randomisierung, bestehend aus 4 Personen pro Block, wurde im Verhältnis 1:1 unter Verwendung von Zufallszahlen durchgeführt, die von einem unabhängigen Statistiker generiert wurden (SPSS Version 16.0). Die Kenntnis des Randomisierungscodes war auf den Arzt beschränkt.

   Obwohl es keine Hinweise auf eine HMB-Supplementierung bei Zirrhosepatienten gibt, streben wir basierend auf den zuvor beschriebenen Schwankungen der Muskelmasse bei der älteren Bevölkerung die Durchführung einer Pilotstudie an, in die 20 Patienten pro Gruppe aufgenommen werden.

5. Protokoll der Studie:

Die Registrierung umfasst die wichtigsten klinischen und biochemischen Daten der Patienten.

Alle Patienten erhalten eine Ernährungsberatung, um eine ähnliche Kalorien- und tägliche Proteinaufnahme in den beiden Gruppen gemäß den aktuellen Richtlinien sicherzustellen (Kalorienaufnahme von 20-25 kcal/kg/die ± 10 %, Proteinaufnahme von 1,2 g/kg/ Tag).

Zum Zeitpunkt der Einschreibung und bei den nachfolgenden Kontrollen werden folgende Daten erfasst:

• Kalorienaufnahme in der Woche vor dem Besuch durch ein dreitägiges, nicht aufeinanderfolgendes Ernährungstagebuch;
• Größe, Gewicht, Body-Mass-Index
• Körperzusammensetzung durch bioelektrische Impedanzanalyse Bioimmunoassay (BIA)
• Muskelfunktion bewertet durch 6-Minuten-Gehtest (6MWT), Timed Up and Go-Test-TUGT), e l'Hand Grip Test (HG).
• biochemische und metabolische Parameter
• Pharmakologische Therapie Während der Studie werden klinische Komplikationen (Krankenhauseinweisungen, infektiöse Ereignisse, Auftreten von Komorbiditäten) erfasst.

Während der Studie werden die Verträglichkeit des Nahrungsergänzungsmittels (analog-visuelle Skala), die Einhaltung der Absorption und etwaige Unverträglichkeiten oder sekundäre Nebenwirkungen festgestellt.

Randomisierung: Die Patienten werden in Gruppe 1 – Placebo (oder Kontrollgruppe) und Gruppe 2 – Supplementierung (oder Behandlungsgruppe) randomisiert.

Das Placebo ist 1 g Mannitol zweimal täglich. Die Ergänzung besteht aus 1,5 g HMB, aufgelöst zweimal täglich. Ergänzung/Placebo wird für 12 Wochen bereitgestellt.