Erforschung der Auswirkungen von Kortikosteroiden auf den menschlichen Hippocampus

Chronische Corticosteroid (CS)-Exposition ist sowohl bei Menschen als auch in Tiermodellen mit Veränderungen des Gedächtnisses und des Hippocampus verbunden. Der Hippocampus weist eine hohe Konzentration an Glukokortikoidrezeptoren (GCRs) auf, und die vorklinische Literatur zeigt eine Verkürzung apikaler Dendriten in der CA3-Region des Hippocampus und eine verringerte Neurogenese im Gyrus dentatus (DG) nach CS-Verabreichung. Beim Menschen sind sowohl Stress als auch CS-Exposition mit einer Abnahme der deklarativen Gedächtnisleistung verbunden (ein Prozess, der durch den Hippocampus vermittelt wird). Beeinträchtigung des deklarativen Gedächtnisses und Hippocampus-Atrophie werden bei Patienten mit übermäßiger CS-Freisetzung aufgrund von Morbus Cushing und von unserer Gruppe bei Patienten berichtet, die eine verschreibungspflichtige CS-Therapie erhalten. Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf Patienten mit Stimmungsstörungen, da eine große Untergruppe von Menschen mit schweren depressiven Störungen (MDD) Anzeichen einer Aktivierung der HPA-Achse, erhöhtes Cortisol und, was wichtig ist, eine Resistenz gegen die Auswirkungen von CSs sowohl auf die HPA-Achse als auch auf diese zeigen deklaratives Gedächtnis. Daher scheint die Resistenz gegen Kortikosteroide eine Folge von MDD zu sein.

Diese Studie wird Veränderungen des deklarativen Gedächtnisses untersuchen und modernste hochauflösende multimodale Neuroimaging, einschließlich struktureller und funktioneller (d. h. aufgabenbasierter und Ruhezustand) MRT, sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen gesunden Kontrollpersonen verwenden. und als Forschungsziel eine depressive Gruppe, die 3 Tage lang Hydrocortison (160 mg/Tag) oder Placebo ausgesetzt wurde. Die Studie wird präklinische Ergebnisse auf den Menschen übertragen, wertvolle Daten zu möglichen geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Reaktion auf Cortisol liefern und zum ersten Mal spezifische Unterfelder des Hippocampus (z. B. CA3/DG) beim Menschen identifizieren, die am empfindlichsten auf akute CS-Effekte reagieren. Unter Verwendung von Ruhezustands-fMRI-Daten und Ganzhirn-Connectomics unter Verwendung graphentheoretischer Ansätze werden wir die Auswirkungen einer Cortisol-Exposition auf funktionelle Gehirnnetzwerke bestimmen. Darüber hinaus wird dies die erste Studie sein, die Neuroimaging verwendet, um die Reaktion des Gehirns auf CSs bei Menschen mit Depressionen mit denen von Kontrollpersonen zu vergleichen und festzustellen, ob depressive Menschen eine Glukokortikoidresistenz im Hippocampus aufweisen. Wir nehmen an, dass die Hippocampus-Reaktion auf akute CSs am größten im CA3/DG-Unterfeld sein wird, stärker bei Frauen als bei Männern, und dass depressive Menschen im Vergleich zu Kontrollen eine abgeschwächte Hippocampus-Reaktion auf CSs zeigen werden. Ein multidisziplinäres Forschungsteam mit umfangreicher Erfahrung in CS-Auswirkungen auf das Gehirn und die Neurobildgebung im Hippocampus-Unterfeld und eine Vorgeschichte der Forschungszusammenarbeit wird das Projekt durchführen.