Eine Phase-1-Studie mit CD25/Treg-depletiertem DLI plus Ipilimumab für einen Rückfall der myeloischen Erkrankung nach Matched-HCT

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Rückfall von AML, MDS oder MPN (CMML oder Myelofibrose oder MDS/MPN mit ≥5 % Blasten im Knochenmark).
• Rezidiv bei ≥2 Monaten nach dem ersten 8/8 HLA-angepassten HCT
• Verfügbarer ursprünglicher Stammzellspender.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Ipilimumab bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky-Leistungsstatus ≥60, siehe Anhang A).
• T-Zell-Chimärismus des Empfängerspenders ≥20 % innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion.
• <50 % Beteiligung des Knochenmarks innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion.
• Keine systemische Kortikosteroidtherapie bei GVHD (≤5 mg Prednison oder äquivalente Dosen anderer systemischer Steroide bei Nicht-GVHD, Nicht-Autoimmun-Indikationen für mindestens 4 Wochen vor der Zellinfusion).
• Keine anderen systemischen Medikamente/Behandlungen (z. ECP) für GVHD für mindestens 4 Wochen vor der Zellinfusion.
• Fähigkeit zu verstehen und bereit, schriftliche Einverständniserklärungen zu unterzeichnen.

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin: ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance: ≤1,5 ​​x institutioneller ULN
  • O2-Sättigung: ≥90 % an Raumluft
  • LVEF >40 %
• Die Auswirkungen von CD25/Treg-depletiertem DLI und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Immunmodulatoren als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 23 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 31 Wochen nach Abschluss der Ipilimumab-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Negativer Schwangerschaftstest nur für Frauen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Extramedullärer Rückfall an immunprivilegierten Stellen (z. ZNS, Hoden, Augen). Andere Orte des extramedullären Rezidivs (z. Leukämie cutis, granulozytisches Sarkom) sind akzeptabel.
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder einer Immuntherapie innerhalb von 8 Wochen vor der Zellinfusion eine Anti-Tumor-Chemotherapie oder andere Prüfsubstanzen erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von mehr verabreichten Wirkstoffen nicht von Nebenwirkungen erholt haben als 4 Wochen vorher. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Zählung innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion ist erlaubt.
• Vorgeschichte von DLI
• Vorgeschichte einer Behandlung mit einer Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1-Pathway-Therapie oder einer CD137-Agonistentherapie.
• Vorgeschichte einer schweren (Grad 3 oder 4) akuten GVHD oder anhaltender aktiver GVHD, die eine systemische Behandlung erfordert.
• Organtransplantat (Allotransplantat)-Empfänger.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ipilimumab oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis). Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis können an der Studie teilnehmen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind aufgrund des unbekannten teratogenen Risikos von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den in dieser Studie verwendeten Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C sind nicht geeignet, da sie ein hohes Risiko einer tödlichen behandlungsbedingten Hepatotoxizität nach HCT haben.