Verringerung des Psychoserisikos durch Sulforaphan (DROPS-Studie)

Studiendesign: Diese Studie ist als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, klinische, multizentrische Studie konzipiert. Sein Hauptziel ist die Bewertung der Wirksamkeit von SFN gegenüber Placebo bei der Verringerung des Risikos und der Konversionsrate von Psychosen in der CHR-Population. An acht Forschungszentren werden insgesamt 300 CHR-Probanden rekrutiert. Alle Teilnehmer erhalten eine Erklärung über die Studie, und vor der Teilnahme wird von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung eingeholt. Die Studiendauer umfasst eine Intervention mit SFN oder Placebo für 52 aufeinanderfolgende Wochen und eine zusätzliche einjährige Nachbeobachtung. Das primäre Ergebnis ist die Konversionsrate der Psychose am Ende der Nachbeobachtung (104 Wochen). Die sekundären Ergebnisse umfassen hauptsächlich die Konversionsrate der Psychose am Ende der Intervention (52 Wochen), die Schwere und Dauer der prodromalen Symptome, das prädiktive Risiko einer Psychosekonversion, die neurokognitive Funktion und Biomarker für Entzündungen, oxidativen Stress und Stoffwechsel im peripheren Blut. Zu den Sicherheitsergebnissen gehören Nebenwirkungen, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Labortests, die von allen Teilnehmern eingeholt werden.

Rahmen: An dieser Studie sind acht Forschungszentren in China beteiligt, darunter das Shanghai Mental Health Center, das Shanghai Xuhui District Mental Health Center, das Shanghai Pudong Nanhui Mental Health Center, das Suzhou Guangji Hospital, das Second Xiangya Hospital der Central South University, das Guangzhou Huiai Hospital, das Tianjin Anding Hospital, und das erste angegliederte Krankenhaus der Universität Zhengzhou. Das Shanghai Mental Health Center ist das führende Zentrum. Vor der Studie wird allen Zentren gleichermaßen ein standardisiertes Training in Interview und Rating angeboten.

CHR-Identifikation: CHR-Probanden werden im Rahmen von Face-to-Face-Interviews mit dem strukturierten Interview für prodromale Syndrome (SIPS) identifiziert (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). CHR-Patienten erfüllen die Kriterien des prodromalen Syndroms (COPS) für das abgeschwächte positive Symptomsyndrom (APSS), das kurze intermittierende psychotische Syndrom (BIPS) oder das genetische Risiko- und Verschlechterungssyndrom (GRDS) gemäß SIPS. Die CHR-Diagnose wird von einem Gremium hochrangiger Psychiater gestellt. Der Schweregrad der prodromalen Symptome von CHR-Patienten wird anhand der Skala der prodromalen Symptome (SOPS) (Miller et al., 1999) basierend auf SIPS bewertet. Darüber hinaus wird die Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) zur Bewertung der Schwere psychotischer Symptome verwendet.

Einschlusskriterien: Die Einschlusskriterien dieser Studie lauten wie folgt: (a) Die Probanden erfüllen die Kriterien der CHR gemäß SIPS; (b) Die Probanden werden bei ihrem ersten Studienbesuch weder mit Antipsychotika noch mit Stimmungsstabilisatoren behandelt; (c) Alter im Bereich von 15 bis 45 Jahren; (d) Patienten und/oder ihre Erziehungsberechtigten für Personen unter 18 Jahren können die Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben und sich damit einverstanden erklären, die Studieneingriffe durchzuführen und alle Besuche und Untersuchungen durchzuführen.

Ausschlusskriterien: Die Ausschlusskriterien dieser Studie sind wie folgt: (a) Eine Vorgeschichte von Schizophrenie oder anderen psychotischen Störungen; (b) Schwere körperliche Erkrankungen (dh Herz- und neurologische Erkrankungen, Hirntrauma, Leber- und Nierenerkrankungen, Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems und des Immunsystems) oder Krebs oder andere schwere komplizierte Erkrankungen; (c) IQ < 70 wird von der Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised in China oder einer spezifischen Entwicklungsverzögerung oder geistigen Behinderung bewertet; (d) anormale Labortestergebnisse mit klinischer Bedeutung, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen, wie vom Prüfarzt festgestellt; (e) Ein früherer und/oder aktueller Missbrauch von Alkohol, Amphetamin oder anderen Psychostimulanzien; (f) Selbstmordgedanken, -pläne oder Selbstmordverhalten in den letzten 3 Monaten; (g) Klinisch signifikante allergische Reaktion auf Brokkoli; (h) Schwangerschaft oder Vorbereitung auf eine Schwangerschaft und/oder Stillzeit; (i) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage. (j) Andere Bedingungen, die das Kandidatensubjekt für diese Studie ungeeignet machen, wie von den Hauptforschern festgestellt (z. B. aggressives Verhalten, Sicherheitsbedenken, Schwierigkeiten, die Nachsorge abzuschließen, usw.).

Die Studie wird die folgenden Beendigungs-/Abbruchkriterien verwenden: (a) Freiwilliger Abbruch durch den Probanden, dem es jederzeit freisteht, seine Teilnahme an der Studie abzubrechen, unbeschadet weiterer Beurteilung und Behandlung; (b) Schwere Nichteinhaltung des Protokolls, wie vom Ermittler beurteilt; (c) Subjekt erfüllt die Kriterien für den Übergang zur Psychose; (d) Subjekt erfüllt Ausschlusskriterien während der Intervention (z. B. körperliche Erkrankungen, Schwangerschaft usw.).

Interventionen: Insgesamt 300 CHR-Probanden werden nach dem Zufallsprinzip der SFN-Gruppe (n = 150) oder der Placebo-Gruppe (n = 150) zugeteilt. Die Interventionsdauer mit SFN oder Placebo beträgt 52 aufeinanderfolgende Wochen. SFN wird als sein Vorläufer GR zusammen mit einem Umwandlungsenzym, Myrosinase, geliefert, das GR im Körper in SFN umwandelt. Die Dosierung beträgt sechs aktive Tabletten (411 μmol GR) pro Tag. ZHIYINGUOSU, ein SFN-produzierendes Nahrungsergänzungsmittel, wird von Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. kostenlos zur Verfügung gestellt. (China). Die Placebo-Gruppe erhält sechs Placebo-Tabletten pro Tag. Wirkstoff- und Placebotabletten werden einheitlich mit gleichem Aussehen und ähnlichem Geruch und Geschmack von Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. hergestellt. (China). Die Patienten-Compliance wird anhand der Brief Adherence Rating Scale (BARS) bewertet. Das BARS ist ein kurzes, vom Arzt durchgeführtes Instrument zur Bewertung der Adhärenz auf Bleistiftpapier. Es besteht aus vier Items: drei Fragen und einer gesamten visuellen analogen Bewertungsskala, um den Anteil der Dosen zu bewerten, die der Patient im vergangenen Monat eingenommen hat (Byerly, Nakonezny & Rush, 2008). Die Tablettenzählung wird monatlich für den gesamten Interventionszeitraum durchgeführt. Nach der Intervention wird ein 1-Jahres-Follow-up durchgeführt. Die vorübergehende Anwendung von Antipsychotika oder Antidepressiva ist in der gesamten Studie auf der Grundlage der Empfehlung des behandelnden Arztes erlaubt, und die Informationen zu bestimmten Medikamenten, Dosierung, Behandlungsdauer und Begründung werden aufgezeichnet.

Sicherheit: Um die Verträglichkeit zu bewerten, haben wir einen Sicherheitstest an über 100 Probanden durchgeführt, wobei die Tagesdosis sechs aktive Tabletten beträgt. Abgesehen von leichten Magen-Darm-Beschwerden wurden in diesem Test keine signifikanten Sicherheits- oder Nebenwirkungen festgestellt. Wir fanden auch heraus, dass die Einnahme der Tabletten direkt nach dem Essen das Risiko von Magen-Darm-Beschwerden verringerte. Die Verfahren in der vorgeschlagenen Studie ermöglichen es dem Subjekt, die Dosierung schrittweise zu erhöhen, wenn das Subjekt erhebliche Magen-Darm-Beschwerden erfährt. Wenn der Proband ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erleidet, kann seine Teilnahme beendet werden.

Ergebnisse: Klinische Prüfärzte sammeln allgemeine Informationen wie Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, Demografie und Krankengeschichte. Darüber hinaus werden Vitalzeichen und Labortestergebnisse erhalten. Dazu gehören Körpertemperatur, arterieller Puls, Blutdruck, Herzfrequenz, vollständiges Blutbild, Blutelektrolyte (K, Na, Cl) sowie Leber- und Nierenfunktionstests.

Das primäre Ergebnis ist die 2-Jahres-Umwandlungsrate der Psychose am Ende der Nachbeobachtung (104 Wochen). Psychosekonversion wird operativ nach den Kriterien von POPS (Präsenz psychotischer Symptome in SIPS/SOPS) definiert. Zwei sind erforderlich: (a) mindestens ein positives Symptom ist auf einem psychotischen Intensitätsniveau vorhanden (bewertet auf Stufe „6“ unter Verwendung von SOPS); (b) jedes Kriteriumssymptom mit ausreichender Häufigkeit und Dauer oder Dringlichkeit: Das Symptom ist über einen Zeitraum von 1 Monat für mindestens 1 Stunde pro Tag an einer durchschnittlichen Mindesthäufigkeit von 4 Tagen pro Woche aufgetreten oder das Symptom ist ernsthaft desorganisierend oder gefährlich .

Die sekundären Ergebnisse umfassen: (a) die 1-Jahres-Umwandlungsrate der Psychose am Ende des Interventionszeitraums (52 Wochen); (b) Scores von SOPS; (c) Punktzahlen von PANSS; (d) die Dauer psychotischer Symptome; (e) Gesamtbewertung der Funktionsweise; (f) individuelles prädiktives Psychoserisiko, berechnet mit NAPLS-2-Psychose-Risikorechner (Carrion et al., 2016) und SHARP-Psychose-Risikorechner (Zhang et al., 2019); (g) Werte der MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) die Anzahl der Teilnehmer, die während der Studie eine antipsychotische Behandlung erhalten; (i) Spiegel von peripheren Blutbiomarkern für Entzündungen, oxidativen Stress und Stoffwechsel. Sonstiges: (a) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; (b) Nebenwirkungen von SFN und Placebo werden anhand der SAFTEE-Skala (Systematic Assessment For Treatment Emergent Events) bewertet (Levine & Schooler, 1986); (c) Compliance mit SFN oder Placebo, bewertet mit BARS; (d) Verwendung von Antidepressiva oder anderen Medikamenten; (e) Plasma- und Urinmessungen von GR-Metaboliten.

Aufgrund des Auftretens der COVID-19-Pandemie ist die Rekrutierungsrate langsamer als erwartet. Nach Rücksprache mit dem akademischen Komitee des Shanghai Mental Health Center planen wir, eine mittelfristige Analyse dieser Studie hinzuzufügen, die durchgeführt wird, wenn 150 CHR die 2-jährige Nachsorge mit dem verfügbaren primären Ergebnis abschließen. Die Analyse wird die Wirkung von SFN auf die Konversionsrate von Psychosen bei diesen Populationen untersuchen, indem die Anzahl der Konversionsraten von Psychosen in der SFN-Gruppe (N=75) und in der Placebo-Gruppe (N=75) verglichen wird.