Eine Phase-1a/1b-Studie zu CB4211 bei gesunden, nicht fettleibigen Probanden und Probanden mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Teil A und B Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ohne gebärfähiges Potenzial jeglicher Rasse im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren beim Screening.

   Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als dauerhaft steril (d. h. aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Ovarektomie), bestätigt durch Anamnese oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 ununterbrochene Monate ohne Menstruation und follikelstimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 Milli- Internationale Einheit (mIU)/L und ohne alternative medizinische Ursache).

2. Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2, einschließlich, mit einem Mindestkörpergewicht von 50,0 kg beim Screening.
3. Bei guter Gesundheit, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinischen Laboruntersuchungen (angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie [z. B. Gilbert-Syndrom] ist nicht akzeptabel) beim Screening oder Check-in wie vom Ermittler (oder Beauftragten) beurteilt.
4. Männer stimmen zu, Verhütungsmittel zu verwenden.
5. Hat vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang ein stabiles Gewicht (nach Vorgeschichte) beibehalten.

6. Stimmt folgendem zu:

   • Kein Programm zur Gewichtsabnahme vom Screening bis zum Follow-up-Besuch zu initiieren;
   • Ab 7 Tage vor dem Check-in bis zum Folgebesuch auf anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten;
   • Beibehaltung konsistenter Ernährungsgewohnheiten und Trainingsroutinen für die Dauer der Studie.
7. Transaminasen (Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT)) und Gesamtbilirubin müssen beim Screening und beim Check-in im normalen Bereich liegen. Für andere Laboruntersuchungen darf der Proband nur einbezogen werden, wenn der Prüfarzt die Anomalien oder Abweichungen vom Normalwert als klinisch nicht signifikant beurteilt.
8. In der Lage zu verstehen und bereit zu sein, eine Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Teil A und B Ausschlusskriterien:

1. Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder psychiatrischen Störung, wie vom Ermittler (oder Beauftragten) festgestellt.
2. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Methode (QTcF) > 450 Millisekunden für Männer und > 470 Millisekunden für Frauen, entweder beim Screening oder beim Check-in, oder eine Vorgeschichte von QT-Anomalien.
3. Kreatinin-Clearance von <90 ml/min beim Screening, bestimmt unter Verwendung der Cockcroft-Gault (C-G)-Gleichung.
4. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Probanden mit Anzeichen einer aktiven Infektion.
5. Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit, Intoleranz oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Ermittler (oder Beauftragten) genehmigt.
6. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Check-in.
7. Alkoholkonsum von >21 Einheiten pro Woche für Männer und >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Spirituosen oder 5 oz (150 ml) Wein.
8. Positiver Urin-Drogentest (bestätigt durch Wiederholung) beim Screening oder positives Alkohol-Atem- oder Urintestergebnis oder positiver Urin-Drogentest beim Check-in.
9. Positives Hepatitis-Panel und/oder positiver Human Immunodeficiency Virus Test. Probanden mit serologischem Immunitätsbefund, der mit der Vorgeschichte einer früheren Hepatitis-B-Impfung übereinstimmt, können aufgenommen werden.
10. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats (neue chemische Substanz) in den letzten 30 Tagen vor der Dosierung oder Erhalt eines biologischen Produkts innerhalb von 3 Monaten oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung.
11. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Nahrungsergänzungsmitteln einschließlich Vitamin E, pflanzlichen Ergänzungsmitteln, Hormontherapie/-ersatz oder CYP3A4-Substraten, Induktoren und Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors Medical Monitor wird das Medikament die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen.
12. Verwenden oder beabsichtigen Sie, Medikamente/Produkte mit langsamer Freisetzung innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in zu verwenden, die als noch aktiv gelten, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
13. Verwenden Sie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation nicht verschreibungspflichtige Medikamente / Produkte, einschließlich Vitamine, Mineralien und phytotherapeutische / pflanzliche / pflanzliche Präparate, oder beabsichtigen Sie, diese zu verwenden, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt (oder Beauftragten) als akzeptabel erachtet.
14. Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in.
15. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in.
16. Blutspende von 56 Tagen vor dem Screening, Plasma von 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchen von 6 Wochen vor dem Screening.
17. Schlechter peripherer venöser Zugang.
18. Diese Studie oder eine andere Studie zur Untersuchung von CB4211 abgeschlossen oder abgebrochen haben und das Prüfprodukt zuvor erhalten haben.
19. Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollten.

Teil C Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ohne gebärfähiges Potenzial jeglicher Rasse im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren beim Screening.

   Frauen im gebärfähigen Alter werden als dauerhaft steril (d. h. aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Ovarektomie) definiert, bestätigt durch die Anamnese oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 ununterbrochene Monate ohne Menstruation und FSH ≥ 40 mIU/l und ohne alternative Medizin). Ursache).

2. Body-Mass-Index ≥30,0 kg/m2 und Körpergewicht ≤115 kg beim Screening.
3. History of Fatty Liver Index (FLI)-Score >60, FLI-Score >60 beim Screening oder dokumentierte Vorgeschichte einer Fettleber mit Bildgebungsergebnissen (z. B. positiver Standard-Ultraschall oder Fibroscan-kontrollierter Dämpfungsparameter (CAP) >300 Dezibel (dB)/m ) mit Leberfett > 10 % innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Eine formale Diagnose einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist nicht erforderlich.
4. Leberfettgehalt ≥ 10 %, bestimmt durch Magnetresonanztomographie, abgeleitet von der Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF) innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in. Eine Wiederholung des Baseline-MRT-PDFF ist zulässig, wenn der erste Wert unter 10 %, aber größer oder gleich 9,5 % liegt. Die Wiederholungs-MRT muss innerhalb von 14 Tagen nach der ersten MRT erfolgen, und die Registrierung muss innerhalb von 14 Tagen nach der Wiederholungs-MRT erfolgen. Als Basis dient das aktuellste MRT. (Wenn verfügbar, kann Fibroscan, das innerhalb von 6 Wochen vor dem Check-in einen CAP > 300 dB/m anzeigt, als Vorauswahltest vor der Durchführung der MRT verwendet werden.)

5. Keine Vorgeschichte mit häufigen Ursachen einer sekundären hepatischen Steatose wie:

   1. Makrovesikuläre Steatose: übermäßiger Alkoholkonsum, Hepatitis C (Genotyp 3), Morbus Wilson, Lipodystrophie, Hungern, parenterale Ernährung, Abetalipoproteinämie, Medikamente (z. B. Amiodaron, Methotrexat, Tamoxifen, Kortikosteroide oder andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Steatose oder Insulinresistenz beeinflussen)
   2. Mikrovesikuläre Steatose: Reye-Syndrom, Medikamente (Valproat, antiretrovirale Arzneimittel), akute Schwangerschaftsverfettung, HELLP-Syndrom, angeborene Stoffwechselstörungen (z. B. Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel, Cholesterinester-Speicherkrankheit, Wolman-Krankheit, Lysosomal-Säure-Lipase-Mangel). )
6. Glykosyliertes Hämoglobin A1c <7,0 % beim Screening.
7. Nüchternblutzucker von ≥ 100 bis < 126 mg/dL beim Screening.
8. Serumtriglyceridspiegel ≤500 mg/dL beim Screening
9. Haben Sie International Normalized Ratio (INR) < Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Thrombozytenzahl > 150.000 beim Screening und Check-in. Bei anderen Anomalien darf der Proband nur aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt die Anomalien oder Abweichungen vom Normalzustand als klinisch nicht signifikant beurteilt.

10. Bei Patienten mit ALT, AST, alkalischer Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin > ULN beim Screening sollte die Basislinienmessung (BLM) durch 2 separate Messungen bestimmt werden, die im Abstand von etwa 4 Wochen durchgeführt werden. Um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen, müssen Screening-ALT, AST, ALP und Gesamtbilirubin < ULN sein oder die folgenden Kriterien müssen vor der Randomisierung erfüllt sein:

    1. ALT ≤ 3 x ULN für beide Messungen und die Differenz zwischen den Messungen sollte < 20 % des unteren Werts sein;
    2. AST ≤ 3 x ULN für beide Messungen und die Differenz zwischen den Messungen sollte < 20 % des niedrigsten Werts sein;
    3. ALP ≤ 3 x ULN für beide Messungen und die Differenz zwischen den Messungen sollte < 20 % des niedrigsten Werts sein;
    4. Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN für beide Messungen und die Differenz zwischen den Messungen sollte < 20 % des niedrigsten Werts sein.
11. Bei guter Gesundheit, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinischen Laboruntersuchungen (angeborene nichthämolytische Hyperbilirubinämie [z. B. Gilbert-Syndrom] ist nicht akzeptabel) beim Screening oder Check-in wie vom Ermittler (oder Beauftragten) beurteilt.
12. Männer müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen.
13. Hat vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang ein stabiles Gewicht (nach Vorgeschichte) beibehalten.

14. Stimmt zu, für die Dauer der Studie konsistente Ernährungsgewohnheiten und Trainingsroutinen beizubehalten, einschließlich der Vermeidung von:

    • Einleitung eines Gewichtsverlustprogramms vom Screening bis zum Follow-up-Besuch;
    • anstrengende körperliche Betätigung ab 7 Tage vor dem Check-in bis zum Folgebesuch;
15. In der Lage zu verstehen und bereit, eine ICF zu unterzeichnen und sich an die Studienbeschränkungen zu halten.

Teil C Ausschlusskriterien:

1. Signifikante Anamnese oder klinische Manifestation einer metabolischen/endokrinen (außer Typ-2-Diabetes), allergischen, dermatologischen, hepatischen (außer NAFLD), renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen oder psychiatrischen Störung, bestimmt durch der Ermittler (oder Beauftragte).
2. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder QTcF > 450 Millisekunden für Männer und 470 Millisekunden für Frauen beim Screening oder eine Vorgeschichte von QT-Anomalien.
3. Verwenden Sie derzeit andere Antidiabetika (z. B. Insulin, Glucagon-ähnliche Peptid-1-Analoga, Agonistentherapie) als eine stabile Metformin-Therapie (dh eine feste Metformin-Dosis für > 8 Wochen beim Screening).
4. Verwendung von Fibraten oder Statinen innerhalb von 6 Wochen oder Betablockern innerhalb von 2 Wochen vor dem Check-in und während der gesamten Dauer der Studie.
5. Verwendung von Vitamin E, Mitteln im Zusammenhang mit Leberfettveränderungen oder Mitteln zur Behandlung von NAFLD oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und während der gesamten Dauer der Studie.
6. Veränderung des Körpergewichts >5 % innerhalb der 3 Monate vor dem Check-in.
7. Adipositaschirurgie in der Vorgeschichte und jede andere gastrointestinale Operation im Zusammenhang mit Gewichtsverlust (z. B. Roux-en-Y-Magenbypass, laparoskopisches verstellbares Magenband, Schlauchmagen, Duodenal-Switch mit biliopankreatischer Diversion).
8. Klaustrophobie oder andere Kontraindikation für die Magnetresonanztomographie.
9. Kreatinin-Clearance von <90 ml/min beim Screening, bestimmt unter Verwendung der C-G-Gleichung.
10. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Probanden mit Anzeichen einer aktiven Infektion.
11. Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit, Intoleranz oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Ermittler (oder Beauftragten) genehmigt.
12. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Check-in.
13. Alkoholkonsum von >14 Einheiten pro Woche für Männer und >7 Einheiten für Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Spirituosen oder 5 oz (150 ml) Wein.
14. Positiver Urin-Drogentest (bestätigt durch Wiederholung) beim Screening oder positives Alkohol-Atem- oder Urintestergebnis oder positiver Urin-Drogentest beim Check-in.
15. Positives Hepatitis-Panel und/oder positiver Human Immunodeficiency Virus Test. Probanden mit serologischem Immunitätsbefund, der mit der Vorgeschichte einer früheren Hepatitis-B-Impfung übereinstimmt, können aufgenommen werden.
16. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats (neue chemische Substanz) in den letzten 30 Tagen vor der Dosierung oder Erhalt eines biologischen Produkts innerhalb von 3 Monaten oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung.
17. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, einschließlich Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ-Agonisten, Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Insulinsensitivität beeinflussen, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, Hormontherapie/-ersatz oder CYP3A4-Substraten, Induktoren und Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Eliminationshälften - Leben (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Dauer der Studie, es sei denn, das Medikament wird nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen.
18. Verwenden oder beabsichtigen Sie, Medikamente/Produkte mit langsamer Freisetzung innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in zu verwenden, die als noch aktiv gelten, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
19. Verwenden Sie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und während der gesamten Dauer der Studie nicht verschreibungspflichtige Medikamente/Produkte, einschließlich Vitamine, Mineralien und Phytotherapeutika/Kräuter-/Pflanzenpräparate, oder beabsichtigen Sie deren Verwendung, es sei denn, der Prüfarzt hält dies für akzeptabel ( oder Beauftragter).
20. Verwendung von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in und während der gesamten Dauer der Studie.
21. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in und während der gesamten Dauer der Studie.
22. Blutspende von 56 Tagen vor dem Screening, Plasma von 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchen von 6 Wochen vor dem Screening.
23. Schlechter peripherer venöser Zugang.
24. Diese Studie oder eine andere Studie zur Untersuchung von CB4211 abgeschlossen oder abgebrochen haben und das Prüfprodukt zuvor erhalten haben.
25. Probanden, die nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollten.