Klinische Phase-1/2a-Studie mit PR001 (LY3884961) bei Patienten mit Parkinson-Krankheit mit mindestens einer GBA1-Mutation (PROPEL)

Einschlusskriterien:

• Körpergewichtsbereich von ≥40 kg (88 lbs) bis ≤110 kg (242 lbs) und einem Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis 34 kg/m2.
• Diagnose der Parkinson-Krankheit (PD) gemäß den klinischen Diagnosekriterien der Gehirnbank der UK Parkinson's Disease Society.
• Hoehn- und Yahr-Stadium III-IV (wie im praktisch definierten AUS-Zustand bestimmt).
• Stabile Verwendung von Hintergrundmedikationen mindestens 8 Wochen vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IP), einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die zur Behandlung von PD verwendet werden. Gaucher-PD-Patienten, die GD-Behandlungen erhalten, sollten vor dem Screening mindestens 3 Monate lang ein stabiles Regime ihrer ERT- oder Substratersatztherapie (SRT)-Medikation erhalten.
• Mindestens 1 vom Zentrallabor bestätigte pathogene GBA1-Mutation
• Negativer Screening-Test auf Mycobacterium tuberculosis (MTB) oder dokumentierter negativer MTB-Test innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
• Der Patient und/oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Patienten (LAR) ist in der Lage, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen bereitzustellen.
• Der Patient hat einen zuverlässigen Studienpartner/Informanten (z. B. Familienmitglied, Freund), der bereit und in der Lage ist, an der Studie als Informationsquelle über den Gesundheitszustand und die kognitiven und funktionellen Fähigkeiten des Patienten teilzunehmen (einschließlich Eingabe in die Bewertungsskalen). Der Studienpartner sollte regelmäßig Kontakt mit dem Patienten haben (persönlich oder per Telefon-/Videokommunikation). Der Studienpartner muss ein separates Partner-Einwilligungsformular (ICF) unterzeichnen, aus dem hervorgeht, dass er/sie die Studienanforderungen versteht und bereit ist, an Studienbesuchen teilzunehmen und daran teilzunehmen, die Input des Studienpartners erfordern.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen entweder chirurgisch steril oder postmenopausal sein. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie, einschließlich der Langzeitnachsorge, konsequent und korrekt eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie, einschließlich der Langzeitnachsorge, auf eine Samenspende zu verzichten.
• Frauen müssen zustimmen, für die Dauer der Studie, einschließlich der Langzeitnachsorge, auf eine Eizellspende zu verzichten.
• Frauen im gebärfähigen Alter können nicht schwanger sein oder stillen/stillen und müssen beim Screening ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests haben.
• Der Patient ist im Allgemeinen gehfähig, nicht auf Rollator oder Rollstuhl angewiesen
• Patient lebt in der Gemeinschaft (d. h. nicht im Pflegeheim); Einige Stufen des betreuten Wohnens können nach Ermessen des Ermittlers zugelassen werden.
• Pneumokokken- und Gürtelrose-Impfstoffe sind innerhalb von 10 Jahren nach dem Screening erforderlich (darf während des Screenings durchgeführt werden, muss aber mindestens 4 Wochen vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung verabreicht werden).
• Der Patient ist auf dem neuesten Stand der alters- und geschlechtsgerechten Krebsvorsorge gemäß dem örtlichen Versorgungsstandard.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer anderen signifikanten ZNS-Erkrankung als der Parkinson-Krankheit (PD), die eine Ursache für die PD-Symptome des Patienten sein oder die Studienziele verfälschen kann.
• MoCA (Montreal Cognitive Assessment) Punktzahl von
• MRT/Magnetresonanzangiographie (MRA) der Wirbelsäule, des Halses oder des Gehirns, die auf eine klinisch signifikante Anomalie hinweisen, einschließlich Hinweise auf eine frühere Blutung, einen Infarkt > 1 cm3 oder > 3 lakunäre Infarkte oder eine strukturelle Anomalie, die als Kontraindikation für eine intrazisternale Injektion angesehen wird.
• Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber der Anwendung von Kortikosteroiden, Sirolimus und/oder Rituximab (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Osteoporose mit Wirbelfrakturen innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, unkontrollierter Bluthochdruck, schlecht kontrollierter Diabetes, unkontrollierte Hyperlipidämie oder Hypercholesterinämie gemäß Beurteilung des Prüfarztes, unkontrollierte Niereninsuffizienz, oder unkontrollierte interstitielle Lungenerkrankung).

• Begleiterkrankungen oder -zustände innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen oder deren Behandlung die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen oder beeinträchtigen würden die Fähigkeit des Patienten, die Studienverfahren einzuhalten; einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  1. Nachweis einer klinisch signifikanten Leberpathologie;
  2. Instabile Autoimmunerkrankung; Autoimmunerkrankung, die eine chronische Immunsuppression erfordert;
  3. Schlecht eingestellter/nicht ausreichend behandelter Diabetes (Screening auf glykosyliertes Hämoglobin [HbA1C] ≥ 7 %);
  4. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV) oder klinisch signifikanten Überleitungsanomalien (z. B. instabiles Vorhofflimmern) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening;
  5. Klinisch signifikante Anomalien des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening, wie vom Prüfarzt festgestellt;
  6. Unkontrollierter Bluthochdruck;
  7. Vorgeschichte von Krebs, einschließlich B-Zell-Krebs, innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von vollständig exzidiertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht metastasiertem Prostatakrebs und vollständig behandeltem duktalem Karzinom in situ, vorausgesetzt, es war mindestens 6 Jahre lang stabil Monate;
  8. Anamnese oder aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening;
  9. Jede aktuelle psychiatrische Diagnose, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, Studienverfahren und alle Bewertungen durchzuführen;
  10. Bei drohender Selbstverletzung;
  11. Jegliche medizinische Störungen, die nach Meinung des Prüfarztes studienbezogene Verfahren beeinträchtigen könnten (einschließlich der sicheren Durchführung einer Lumbalpunktion [LP] oder intrazisternalen Injektion), wie z. oder erhöhter Hirndruck;
  12. Dokumentierter Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening;
  13. Vorgeschichte von Anfällen oder ungeklärten Stromausfällen innerhalb von 10 Jahren vor dem Screening;
  14. Derzeit aktive Infektion oder eine schwere Infektion (z. B. Lungenentzündung, Blutvergiftung, Infektionen des zentralen Nervensystems [z. B. Meningitis, Enzephalitis]) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening;
  15. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen inaktiven Bestandteil der IP- oder Protokoll-erforderlichen immunsuppressiven Medikamente.
  16. akut oder chronisch: Hepatitis B (HBV); Eine Hepatitis C (HCV)-Infektion muss eine kurative antivirale Behandlung mit einer HCV-Viruslast unter der Quantifizierungsgrenze abgeschlossen haben oder aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung HCV-RNA-negativ sein, um für die Aufnahme in Frage zu kommen.
• Klinisch signifikante Anomalien in den Labortestergebnissen beim Screening.
• Teilnahme innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening an einer anderen therapeutischen Prüfpräparat- oder Gerätestudie mit angeblich krankheitsmodifizierenden Wirkungen auf PD, es sei denn, es kann dokumentiert werden, dass der Patient ein Placebo erhalten hat.
• Vorgeschichte der Platzierung eines tiefen Hirnstimulators, fokussierten Ultraschalls oder einer Operation für PD
• Jede Art von vorheriger Gen- oder Zelltherapie.
• Impfungen (Lebendimpfstoffe) in den 4 Wochen vor dem Screening. Hinweis: Die Verabreichung von Pneumokokken- und Gürtelrose-Impfstoffen ist während des Screening-Zeitraums erlaubt (Patienten, die zuvor nicht geimpft wurden, sollten eine Pneumokokken- und/oder Gürtelrose-Impfung mindestens 4 Wochen vor der Sirolimus-Sättigungsdosis erhalten).
• Anwendung von Ambroxol innerhalb von 8 Wochen nach der Einnahme.
• Verwendung von Blutverdünnern in den 2 Wochen vor der Screening-Lumbalpunktion (LP) oder dem Intra-Cisterna Magna (ICM)-Verfahren oder die voraussichtliche Notwendigkeit, Blutverdünner während der Studie einzuleiten. Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. prophylaktisches Aspirin, Clopidogrel) sind akzeptabel, wenn der Patient medizinisch in der Lage ist, 48 Stunden bis 7 Tage (je nach verwendetem Thrombozytenaggregationshemmer) vor und mindestens 48 Stunden nach intrazisternaler Injektion und Lumbalpunktion vorübergehend abzusetzen.
• Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber bildgebenden Verfahren (MRT, MRA, CT, DaT-SPECT), die zu Klaustrophobie führen, und/oder Unverträglichkeit gegenüber Kontrastmitteln, die für MRT, MRA oder CT verwendet werden.
• Kontraindikationen für Vollnarkose oder tiefe Sedierung.
• Positiver Urintest auf Missbrauchsdrogen (einschließlich Opiate, Benzodiazepine, Amphetamine, Kokain, Barbiturate und Phencyclidin) ohne Rezept beim Screening und Tag -1. Hinweis: Die Verwendung von medizinischem Marihuana ist erlaubt, vorausgesetzt, der Patient befindet sich in einem stabilen Regime. Es ist auch zulässig, wenn der Patient in einem Staat lebt, in dem der Freizeitkonsum von Marihuana legalisiert ist, solange der Patient die Kriterien für Drogenmissbrauch nicht erfüllt (wie im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition definiert).
• Der Patient ist im Allgemeinen gebrechlich oder leidet an einer Erkrankung, für die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Patienten wäre oder wahrscheinlich eine weitere Teilnahme während der Studie verbietet.

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.