PrecISE (Precision Interventions for Severe and/or Exacerbation-Prone Asthma) Network Study

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung
2. Begonnene Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Verfügbarkeit für die Dauer des Studiums
3. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 12 Jahre
4. Keine Änderung der Asthmamedikation in den letzten 2 Monaten und Verwendung von mittel- oder hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) (definiert in Tabelle 1A) + einem zusätzlichen Asthma-Kontroller/Biologikum (definiert in Tabellen 1B und 1C). Teilnehmer, die in den Run-in mit ICS in mittlerer Dosis aufgenommen wurden, werden auf ICS in hoher Dosis umgestellt. Sie müssen alle Aufnahmekriterien zum Zeitpunkt der Randomisierung erfüllen, einschließlich der Kriterien für unkontrolliertes Asthma, wie anhand der Symptome in den zwei Wochen vor der Randomisierung beurteilt.

5. Schlechtes oder unkontrolliertes Asthma zu Studienbeginn, definiert als Erfüllung von mindestens einem der folgenden Kriterien:

   1. FEV1
   2. Schlechte Symptomkontrolle – Fragebogen zur Asthmakontrolle (ACQ-6) Score ≥1,5

   3. ≥ 1 Exazerbation, definiert als ein dokumentierter Ausbruch von systemischen Kortikosteroiden (> 3 Tage bei Erwachsenen und Jugendlichen oder > 1 Tag bei Jugendlichen, die mit Dexamethason behandelt wurden) im Vorjahr für diejenigen, die kein chronisches OCS erhielten, oder eine Erhöhung von > 50 % der Kortikosteroid-Basisdosis für ≥ 3 Tage bei denen, die chronisches OCS erhalten.

      • Bei Patienten, die ein Biologikum erhalten, muss mindestens eine Asthmaexazerbation mindestens 2 Monate nach Beginn der Therapie mit dem Biologikum aufgetreten sein. Die Definition der akzeptablen Dokumentation für Asthma-Exazerbationen findet sich in Abschnitt 6.5.3.

6. Nachweis von Asthma entweder durch Bronchodilatator-Reversibilität oder Methacholin-Reaktion entweder während der Einlaufphase oder durch historische Nachweise für eines der Kriterien, wenn die Tests unter den gleichen Standards des PrecISE-Netzwerks in einem PrecISE-Rekrutierungszentrum durchgeführt wurden. Diese Kriterien sind definiert als:

   1. Ein Anstieg des FEV1 ≥ 12 % (und 200 ml) nach bis zu 8 Sprühstößen Albuterol ODER
   2. Positives Methacholin, definiert als PC20 ≤ 16 mg/ml oder PD20 ≤ 400 mcg/ml
7. Zustimmung zur Einhaltung der Überlegungen zum Lebensstil (siehe Abschnitt 5.4) während der gesamten Studiendauer
8. Besitzt ein Gerät, das mit dem für CompEx verwendeten eDiary-System kompatibel ist, d. h. ein iOS 11+-Gerät wie iPhone, iPad oder iPod oder ein Smartphone oder Tablet mit Android 5.0+

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Teilnahme an einer interventionellen Studie (z. Medikamente, Diäten usw.)
2. Aufnahme in eine klinische Studie, bei der das Studienmedikament innerhalb der letzten 60 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) verabreicht wurde
3. Ärztliche Diagnose anderer chronischer Lungenerkrankungen in Verbindung mit asthmaähnlichen Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mukoviszidose (CF), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), chronische Bronchitis, Emphysem, schwere Skoliose oder Brustwanddeformitäten, die die Lungenfunktion beeinträchtigen , oder angeborene Erkrankungen der Lunge oder Atemwege
4. Erhalt einer oder mehrerer immunmodulierender Therapien für andere Krankheiten als Asthma
5. Einnahme von Methotrexat, Mycophenolat (CellCept®) oder Azathioprin (Imuran®)
6. Erhalten einer Aeroallergen-Immuntherapie und keine mindestens 3-monatige Erhaltungs-Allergen-Immuntherapie
7. Hat sich in den letzten zwei Jahren einer Bronchialthermoplastik unterzogen
8. Geboren vor der 35. Schwangerschaftswoche
9. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck >160 mm/Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm/Hg
10. Bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte außer nicht-melanozytärem Hautkrebs innerhalb der letzten fünf Jahre

11. Geschichte des Rauchens

    1. Wenn

       • Kann noch eingeschrieben werden, wenn

    2. Wenn 30-39 Jahre alt: ≥10 Packungsjahre geraucht

       • Kann noch eingeschrieben werden, wenn ≥30, geraucht

    3. Wenn ≥40 Jahre alt: ≥15 Packungsjahre geraucht

       • Kann noch eingeschrieben werden, wenn ≥40 Jahre alt, geraucht
    1. 1 Zigarre oder Pfeife pro Tag für 1 Jahr
    2. Gerauchte Wasserpfeife oder Shisha = 1 Sitzung pro Tag für 1 Jahr
    3. Verdampfte E-Zigaretten = 0,5 ml E-Liquid pro Tag für 1 Jahr oder = 1 Kartusche/Tank/Pod pro Tag für 1 Jahr
    4. 1 Verwendung von Marihuana pro Tag für 1 Jahr

12. Aktive Verwendung von Inhalationsmitteln > 1 Mal pro Monat im vergangenen Jahr

    1. Aktives Rauchen von herkömmlichem Tabak, Inhalieren von Marihuana oder anderen Drogen oder Dampfen von E-Zigaretten oder Vape-Pods > 1 Mal pro Monat im vergangenen Jahr
    2. Jede Form von Tabak ist qualifiziert, wie z. B.: 1 Zigarette, 1 Shisha- oder Shisha-Session, 1 Zigarre, 1 Pfeife usw.
    3. Alle elektronischen (E)-Geräte enthalten: E-Zigarette, E-Zigarette, Mod, Vape Pen, JUUL-Dampfgerät, E-Zigarre, E-Wasserpfeife, E-Pfeife, Vape-Pods usw.
    4. Jede Form von inhaliertem Marihuana, einschließlich Rauchen von Marihuanablättern oder Inhalieren von THC (Tetrahydrocannabinol) über E-Zigaretten oder Geräte
13. Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres

14. Unwilligkeit, während der Studie, der aktuellen Schwangerschaft oder Stillzeit eine medizinisch akzeptable Empfängnisverhütung oder vollständige Abstinenz zu praktizieren. Medizinisch akzeptable Empfängnisverhütung/Abstinenz ist definiert als:

    1. Karriere, Lebensstil oder sexuelle Orientierung schließen den Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner aus
    2. Bei Personen in einer monogamen Beziehung, die sexuelle Aktivitäten mit anderen Partnern ausschließt, wurde einer der Sexualpartner durch Vasektomie (bei Männern) oder Hysterektomie und/oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie (bei Frauen) sterilisiert.

    3. Verwendung von hochwirksamen Verhütungsmethoden, definiert als solche, die allein oder in Kombination zu einer niedrigen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, wenn sie konsequent und korrekt angewendet werden. Verhütung sollte mindestens 1 Monat vor dem Screening, während der gesamten Studienteilnahme und für weitere 16 Wochen nach dem Ende der letzten Testbehandlung angewendet werden.

       • Schwangerschaftstests werden bei jeder weiblichen Teilnehmerin vor der Studieneinschreibung und bei jedem Klinikbesuch durchgeführt
       • Jeder männliche Teilnehmer stimmt zu, seine(n) Sexualpartner(n) über die mögliche Schädigung eines ungeborenen Kindes zu informieren. Wenn eine Sexualpartnerin während der Studienteilnahme schwanger wird, informiert sie das Studienpersonal innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der ärztlichen Bestätigung. Seiner Partnerin wird geraten, umgehend ihren Arzt zu benachrichtigen
       • Jede Schwangerschaft (einer Teilnehmerin oder eines Partners) wird hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs bis einen Monat nach der Geburt auf unerwünschte Ereignisse überwacht.
15. Bedarf an täglichen systemischen Kortikosteroiden über 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag in den letzten 2 Monaten
16. Atemwegsinfektion innerhalb von 1 Monat nach dem Screening
17. Intubation wegen Asthma in den letzten 12 Monaten
18. Verwendung von Warfarin, aktuell oder in den letzten 30 Tagen
19. Alle klinisch signifikanten anormalen Befunde in der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen, dem Elektrokardiogramm, der Hämatologie oder der klinischen Chemie während der Einlaufphase, die nach Meinung des Prüfers des Standorts den Teilnehmer aufgrund seiner/ihrer Teilnahme an der Teilnahme gefährden könnten Studie, oder kann die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die gesamte Dauer der Studie zu absolvieren, beeinflussen
20. Zusätzliche Ausschlüsse für bestimmte Eingriffe (und nicht für andere) sind in den Anhängen I-VI, Abschnitt 5.2 aufgeführt

Sicherheitsausschlusskriterien:

Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Hämoglobin
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
3. Lymphozyten
4. Thrombozytenzahl
5. Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
6. Bilirubin ≥2x ULN
7. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
8. Positiver Human Immunodeficiency Virus, Typ 1 & 2 (HIV 1&2) Ab/Ag-Immunoassay, gefolgt von einem bestätigenden positiven Test (Geenius™ HIV-1/HIV-2-Antikörper-Differenzierungs-Immunoassay)
9. Positiver Hepatitis-B-Oberflächen-Ag (aktive Infektion) oder Hepatitis-B-Kern-Gesamtantikörper (Marker einer früheren Infektion, die reaktiviert werden könnte)
10. Positiver Hepatitis-C-RNA-Test nach positivem Hepatitis-C-Antikörper
11. EKG mit signifikanten klinischen Befunden

Ein positiver QuantiFERON-TB (Tuberkulose) Gold-Test erfordert ein weiteres Screening. Ein Teilnehmer kann in PrecISE aufgenommen werden, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR), die innerhalb der letzten sechs Monate des Tests erstellt wurde und keinen Hinweis auf aktive TB zeigt
2. Ein CT-Scan des Brustkorbs, der innerhalb der letzten sechs Monate des Tests durchgeführt wurde und keinen Hinweis auf aktive TB zeigt
3. Dokumentation der adäquaten Therapie bei latenter Tuberkulose Bei unbestimmtem QuantiFERON-TB-Testergebnis muss eine zweite Blutprobe entnommen werden. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist nicht erforderlich, wenn der Teilnehmer einen negativen QuantiFERON-TB-Gold-Test hat.

Komorbide Bedingungen:

Komorbiditäten sind bei schwerem Asthma häufig vorhanden. Spezifische Fragebögen werden verwendet, um häufige Komorbiditäten wie folgt zu identifizieren:

1. Schlafapnoe: STOP-BANG
2. GERD (GERD-Fragebogen)
3. VCD (Pittsburgh Stimmband Dysfunktion Index)
4. Chronische Rhinitis Sinusitis (Sinonasaler Fragebogen-SNQ5)
5. Depression-Angst (Krankenhaus-Angst- und Depressionsskala: HADS) Diese Fragebögen eignen sich am besten als Screening-Instrumente. Als solche haben sie typischerweise eine hohe Sensitivität, aber eine relativ geringe Spezifität. Viele ihrer Symptome überschneiden sich mit den Symptomen, die von Teilnehmern mit Asthma berichtet werden, die nicht an diesen Erkrankungen leiden. Daher müssen Teilnehmer, die die festgelegten Grenzwerte für diese Fragebögen erfüllen, vom Prüfarzt bewertet werden, um die klinische Bedeutung des positiven Fragebogens auf der Grundlage der Anamnese und der körperlichen und verfügbaren Tests zu berücksichtigen. Der Prüfarzt muss das Vorhandensein, den Schweregrad und die Kontrolle eines bestimmten Zustands beurteilen und feststellen, ob er ausreichend kontrolliert ist, um den Teilnehmer im PrecISE-Protokoll zu halten. Wenn die komorbide(n) Erkrankung(en) nicht angemessen kontrolliert werden, kann der Prüfarzt den Teilnehmer vor der Aufnahme in PrecISE zur weiteren Untersuchung/Behandlung überweisen. Ein erneutes Screening ist zulässig (nach mindestens vier Wochen), um festzustellen, ob der Teilnehmer in der Lage ist, in PrecISE fortzufahren, sobald die Komorbidität(en) unter angemessener Kontrolle ist/sind. Es wird erwartet, dass einige der Teilnehmer auch andere Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Fettleibigkeit haben. Diese sollten als Teil der vollständigen Anamnese klinisch bewertet und bei der Erstbeurteilung körperlich durchgeführt werden. Ihre Aufnahme sollte auf der klinischen Beurteilung des Prüfers im Einklang mit den Grundsätzen der guten klinischen Praxis beruhen.