Palbociclib plus Letrozol bei Hormonrezeptor-positiver Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie (PROMETEO II)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0 bis 1.

4. Histologisch bestätigter nicht metastasierter primärer HR-positiver/HER2-negativer Brustkrebs mit allen folgenden Merkmalen:

   • Brustkrebs für eine Operation geeignet.
   • ER-positiver und/oder PgR-positiver und HER2-negativer Tumor gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien, bevor eine neoadjuvante Behandlung lokal beurteilt wird.
   • Ki67 % ≥ 5 % nach neoadjuvanter Chemotherapie lokal bewertet (Dowsett M et al. JNCI 2011).
   • Eine Läsion, die nach neoadjuvanter Chemotherapie durch Ultraschall (US) bestätigt werden konnte.
5. Abgeschlossene Gesamtdosis von ≥80 % eines geplanten neoadjuvanten Regimes auf Anthrazyklin-/Taxanbasis. Die zulässigen Chemotherapieschemata sind AC (Cyclophosphamid, Doxorubicin) oder EC (Epirubicin, Cyclophosphamid) 4 Zyklen gefolgt von wöchentlich Paclitaxel x 12 oder AC oder EC 4 Zyklen gefolgt von Docetaxel 4 Zyklen. Es wäre akzeptabel, die Verabreichungsreihenfolge auf Paclitaxel gefolgt von AC/EC zu ändern. AC kann entweder in einer Standarddosis oder in einem dosisdichten Schema verabreicht werden. Paclitaxel könnte als Formulierung auf Lösungsmittelbasis oder an Albumin gebundene Nanopartikel (Nab) verabreicht werden.
6. Verfügbarkeit einer aktuellen Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe vor NAC und einer Forschungstumorbiopsie nach NAC. Mindestanforderungen an die Probe sind mindestens 2 Tumorzylinder mit einer minimalen Gewebeoberfläche von 10 mm2 Gewebe, die mindestens 10 % Tumorzellen enthalten und über genügend Gewebe verfügen, um mindestens 2 Schnitte von jeweils 10 μm durchzuführen.

7. Angemessene Organfunktion bestimmt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, definiert wie folgt:

   • Hämatologisch

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Erythropoetin erlaubt)

   • Nieren

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei einem Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).

   • Leber

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
     • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN Gerinnung International Normalization Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
8. Der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme bei Frauen im gebärfähigen Alter negativ sein. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Schwangerschaftstests müssen nicht bei Patientinnen durchgeführt werden, die vor der Randomisierung als postmenopausal beurteilt werden, wie von der lokalen Praxis festgelegt, oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Behandlung teilnehmen, müssen für die Dauer der Protokollbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
9. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
10. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).

11. Frauen vor/perimenopausal und postmenopausal sind erlaubt; Der Menopausenstatus ist relevant für die Anforderung, dass Goserelin oder Triptorelin gleichzeitig mit Palbociclib plus Letrozol angewendet werden müssen. Der postmenopausale Status wird entweder definiert durch:

    • Vorherige bilaterale Ovarektomie oder
    • Alter ≥60 bzw
    • Alter < 60 und Amenorrhoe für ≥ 12 Monate vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalen Standards vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie.

Bei Patientinnen, die einen der vorherigen Parameter, therapieinduzierte Amenorrhoe (Goserelin oder Triptorelin), nicht erfüllen, muss diese mehr als 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib plus Letrozol begonnen worden sein.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht operabler, lokal fortgeschrittener Brustkrebs (inoperables Stadium III) nach NAC.
2. Bilateraler oder metastasierter invasiver Brustkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose.
3. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Palbociclib-ähnliche Verbindungen oder auf Hilfsstoffe oder auf endokrine Behandlungen.
4. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Aromatasehemmern (AI) oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) in den letzten 5 Jahren.
5. Vorherige Therapie mit Palbociclib oder einem cyclinabhängigen Kinase (CDK)-Inhibitor.
6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem nicht vermarkteten Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
7. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind.
8. Alle chirurgischen Eingriffe (ohne kleinere Eingriffe wie Kernbiopsie des Primärtumors, Feinnadelaspiration) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; oder sich nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Verfahren erholt haben.
9. Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist vor NAC nicht erlaubt.
10. Diagnose eines früheren Malignoms innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines in situ-Zervixkarzinoms
11. Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterische Absorption beeinträchtigen würde.
12. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
13. Unkontrollierte Elektrolytstörungen (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
14. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≥2, Vorhofflimmern jeden Grades, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie.
15. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) größer als 480 ms oder familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte mit QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP).
16. Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme beurteilt werden.