Entwicklung eines Prognosetools zur Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall

Hintergrund und Begründung Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung haben ein sehr hohes Risiko für wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität1. Dennoch gibt es innerhalb dieser Gruppe mit sehr hohem Risiko erhebliche Schwankungen des zugrunde liegenden Risikos, wobei einige Patienten am äußersten Rand des Spektrums liegen2,3.

Die Identifizierung dieser Patienten ist von größter Bedeutung, da sie Auswirkungen auf Behandlungsstrategien haben kann, wie z. B. die Priorisierung von kostenintensiven Strategien wie PCSK9-Inhibitoren und die aggressive Behandlung von modifizierbaren Risikofaktoren wie arterieller Hypertonie und Dyslipidämie. Eine verfeinerte Risikostratifizierung kann auch Behandlungsentscheidungen in Situationen leiten, in denen das Gleichgewicht zwischen dem erwarteten Nutzen und dem Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse grenzwertig ist, wie bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko, die eine aggressive antithrombotische Behandlung benötigen, oder bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen und einer Indikation für eine antithrombotische Behandlung4 . Darüber hinaus kann es ermöglichen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die möglicherweise mehr von einem intensiven Nachsorgeplan profitieren. Schließlich kann sich eine verbesserte Risikostratifizierung positiv auf die Motivation des Patienten auswirken, Sekundärpräventionsstrategien einzuhalten.

Die Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für sekundäre vaskuläre Ereignisse nach einem ischämischen Schlaganfall ist eine Herausforderung, da Schlaganfälle ein ätiologisch heterogenes Syndrom sind, das durch eine Vielzahl von pathophysiologisch eigenständigen Erkrankungen wie Vorhofflimmern (AF), Erkrankung der kleinen Gefäße, Atherosklerose und andere verursacht werden kann5.

Es hat sich gezeigt, dass der CHA2DS2VASc-Score langfristige Schlaganfallergebnisse bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, sowohl mit als auch ohne AF6-8, vorhersagt.

Der Essen Stroke Risk Score (ESRS) wurde von Patienten mit ischämischem Schlaganfall in der CAPRIE-Studie abgeleitet und dient zur Stratifizierung des 1-Jahres-Risikos für einen erneuten Schlaganfall oder schwerwiegende vaskuläre Ereignisse9.

Die diskriminierende Leistung beider Scores bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall war jedoch bescheiden (c-Statistik etwa 0,55 für Schlaganfallrezidive nach einem Jahr und kardiovaskuläre Ereignisse), und für die klinische Anwendung sind weitere Verfeinerungen erforderlich10.

Kürzlich wurde in der TRA2°P-TIMI50-Studie11 ein Instrument zur Risikostratifizierung bei mit Placebo behandelten Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit und vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) entwickelt. Dieser Score ist ein ganzzahliges Schema, das aus 9 einfach zu beurteilenden klinischen Parametern besteht (Alter, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Rauchen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, früherer Schlaganfall, frühere koronare Bypass-Operation, Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung) und eine starke abgestufte Beziehung aufwies mit der Rate des zusammengesetzten Ergebnisses aus kardiovaskulärem Tod, MI und ischämischem Schlaganfall sowie seinen einzelnen Komponenten11.

Schlaganfall und ischämische Herzkrankheit teilen viele Risikofaktoren, und die INTERHEART- und INTERSTROKE-Studien haben gezeigt, dass die 9 oder 10 gemeinsamen kardiovaskulären Risikofaktoren > 90 % von MI oder Schlaganfall ausmachen12-14. In diesem Zusammenhang wurden mehrere Risikostratifizierungsmodelle eingeführt, um das kardiovaskuläre Gesamtrisiko (und nicht seine Komponenten wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall) vorherzusagen, hauptsächlich in der Allgemeinbevölkerung auf Ebene der Primärversorgung15-18. In diesem Zusammenhang könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass die prognostische Aussagekraft des TRA2°P-Scores bei Patienten mit vorangegangenem MI auch auf Patienten mit ischämischem Schlaganfall ausgedehnt werden kann. Allerdings schnitt der TRA2°P-Score in unserer Kohorte von Patienten mit ischämischem Schlaganfall weniger genau ab als in der Kohorte von Patienten mit vorherigem MI in der Originalpublikation, wobei die c-Statistik 0,57 bzw. 0,67 betrug (unveröffentlichte Daten).

Es zeigt sich, dass die derzeit verfügbaren Schemata zur Vorhersage des vaskulären Gesamtrisikos bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall keine verlässliche Prognose bieten, die in Managemententscheidungen einfließen könnte.

Ziel und Implikationen der Studie Das Ziel der Studie ist die Entwicklung eines Prognoseinstruments zur Stratifizierung des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie oder dem pathophysiologischen Mechanismus.

MACE wird als Kombination aus nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod während der Nachsorge des Patienten definiert. Wir werden die Zeit bis zum Ereignis seit dem Indexhub bewerten. Darüber hinaus werden wir auch mehrere Ereignisse bewerten, d. h. Ereignisse, die nach dem ersten Ergebnisereignis auftreten. Ein Schlaganfall wird als eine akute Episode einer neurologischen Dysfunktion definiert, die durch eine fokale oder globale Hirngefäßverletzung verursacht wird, und umfasst einen ischämischen Schlaganfall, einen hämorrhagischen Schlaganfall und einen unbestimmten Schlaganfall. Dazu gehören tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle. Wenn die Anzeichen und Symptome innerhalb von 24 Stunden verschwinden, erfordert ein Schlaganfall einen bildgebenden Nachweis einer akuten Hirnischämie (d. h. Transiente ischämische Attacke mit positiver Neuroimaging).

Ein Myokardinfarkt wird als Anzeichen einer Myokardnekrose in einem klinischen Umfeld definiert, das mit einer akuten Myokardischämie vereinbar ist. Die Diagnose eines Myokardinfarkts erfordert die Kombination von Hinweisen auf eine myokardiale Nekrose (entweder Veränderungen der kardialen Biomarker oder postmortale pathologische Befunde) und unterstützende Informationen, die sich aus dem klinischen Bild, elektrokardiographischen Veränderungen oder den Ergebnissen der myokardialen oder koronaren Bildgebung ergeben. Der kardiovaskuläre Tod umfasst den Tod aufgrund von Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herzversagen oder kardiogenem Schock, plötzlichen Tod oder jeden anderen Tod aufgrund anderer kardiovaskulärer Ursachen. Hinzu kommt der Tod durch Blutung.

Wir werden die Leistung (z. B. Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert) verschiedener Cut-off-Werte der Score-Match-Anforderungen für bestimmte klinische Umgebungen bewerten.

Die Entwicklung eines gut konzipierten Prognoseinstruments zur Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall kann bei der Identifizierung der Patienten mit dem höchsten Risiko hilfreich sein und somit Klinikern und maßgeblichen Stellen nützliche Informationen liefern, wenn sie kostenintensive Strategien für sekundäre Maßnahmen priorisieren Schlaganfallprävention wie PCSK9-Hemmer. Die Verallgemeinerbarkeit des Prognoseinstruments hängt von der Repräsentativität der in die Datenbank aufgenommenen Population ab; Da die Analyse unabhängig vom zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismus bei allen Patienten mit ischämischem Schlaganfall durchgeführt wird, ist eine breite Generalisierbarkeit des Scores zu erwarten .

Studiendesign und Studienpopulation Dies ist eine retrospektive Analyse im Athens Stroke Registry, einem prospektiven Register aller Patienten mit akutem allerersten ischämischen Schlaganfall, die zwischen 1993 und 2010 innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls aufgenommen und bis zu 10 Stunden nachbeobachtet wurden Jahre. Für jeden Patienten wird prospektiv ein erweiterter Satz von Parametern erfasst, darunter Demografie, Krankengeschichte, vaskuläre Risikofaktoren, vorherige Behandlung, Schweregrad des Schlaganfalls bei Aufnahme, Laborergebnisse, Bildgebungsdaten, Behandlung im Krankenhaus und Medikation bei der Entlassung.

Die Patienten werden in der Ambulanz 1, 3 und 6 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus und danach jährlich bis zu 10 Jahre oder bis zum Tod prospektiv nachbeobachtet. Für diejenigen Patienten, die nicht in der Lage sind, die Ambulanz aufzusuchen, wurde die Nachsorge über ein Telefoninterview mit dem Patienten oder seinen Stellvertretern oder im Haus des Patienten durch medizinisches Personal bewertet. Die bewerteten Endpunkte sind kardiovaskuläre und Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfallrezidiv und ein zusammengesetztes kardiovaskuläres Ereignis, bestehend aus Myokardinfarkt, Angina pectoris, akuter Herzinsuffizienz, plötzlichem Herztod, Wiederauftreten eines ischämischen Schlaganfalls und Ruptur eines Aortenaneurysmas. Der Tod und seine Ursachen werden anhand von Sterbeurkunden, Krankenhausakten der Patienten und Informationen von Hausärzten oder Hausärzten beurteilt.

Das Athens Stroke Registry hat viele Forschungsprojekte mit hochwertigen Veröffentlichungen in renommierten Fachzeitschriften unterstützt, einige davon finden Sie hier. Wir gehen davon aus, dass der Datensatz alle geeigneten Patienten umfassen wird, d. h. ungefähr 3500 Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Der Datensatz wird am Tag vor Beginn der Studie gesperrt.

Der Zugriff auf die im Athener Schlaganfallregister registrierten Daten wird von den Verantwortlichen beantragt.

Einschlusskriterien Alle im Athens Stroke Registry registrierten Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall werden unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie oder dem pathophysiologischen Mechanismus in die Analyse aufgenommen.

Ausschlusskriterien Patienten mit intrakranieller Blutung oder transitorischer ischämischer Attacke. Primärer Endpunkt Ein gut validiertes Prognoseinstrument zur Stratifizierung des Risikos schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie oder dem pathophysiologischen Mechanismus des Index-Schlaganfalls.

Studiendauer und Beschreibung der Schritte Die Studie soll innerhalb von 18 Monaten nach Beginn abgeschlossen sein.

Behandlungen Dies ist eine retrospektive Diagrammanalyse und daher wird den Studienteilnehmern keine Behandlung angeboten.

Methodik & Datenanalyse Der Datensatz wird am Tag vor Beginn der Studie gesperrt. Zusammenfassungen der Patientenparameter und -ergebnisse unter Verwendung geeigneter deskriptiver Statistiken werden für alle Studienvariablen bereitgestellt, einschließlich demografischer und Baseline-Merkmale. Mittelwert, Median, Standardabweichung, IQR, Minimum und Maximum werden verwendet, um kontinuierliche Variablen zusammenzufassen. Anzahl und Prozentsätze werden verwendet, um kategoriale Variablen zusammenzufassen.

Design und Entwicklung des Algorithmus Wir werden das Prognosetool unter Verwendung von zwei Forschungsmethoden entwickeln: a) klassische statistische Analyse basierend auf einem Regressionsansatz und b) maschinelles Lernen (ML).

Die Gesamtvorhersagefähigkeit des Scores wird über die Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Curve (AUC-ROC) gemessen, die durch Auftragen von Sensitivität gegen 1 – Spezifität erzeugt wird. Darüber hinaus werden wir die Leistung (z. B. Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert) verschiedener Cut-Off-Werte der Score-Match-Anforderungen für bestimmte klinische Einstellungen bewerten. Assoziationen werden als Hazard Ratios (HR) mit ihren entsprechenden 95 % Konfidenzintervallen (95 % KI) dargestellt.

In Bezug auf die beiden analytischen Methoden, die befolgt werden:

• Klassische statistische Analyse basierend auf Regression Wir führen eine multivariate schrittweise Regression mit Vorwärtsauswahl von Kovariaten durch, einschließlich Demographie, Krankengeschichte, vaskuläre Risikofaktoren, vorherige Behandlung, Schlaganfallschwere bei Aufnahme, Laborergebnisse, Bildgebungsdaten, Krankenhausbehandlung und Medikation bei Entlassung. Für die multivariaten Analysen wird das Signifikanzniveau auf 5 % festgelegt. Die Log-Odds des endgültigen Modells werden verwendet, um die Koeffizienten in der vorgeschlagenen Punktzahl zu definieren.
• Maschinelles Lernen Neben der klassischen statistischen Datenanalyse werden auch hochmoderne Vorhersagealgorithmen des maschinellen Lernens (ML) angewendet, um ein Prognosesystem zur Vorhersage des primären Ergebnisses zu entwickeln. Jüngste Fortschritte in ML haben stark dazu beigetragen, den Fortschritt in wissenschaftlichen Bereichen wie Gehirn-Computer-Schnittstellen, Computer Vision, Verarbeitung und Verständnis natürlicher Sprache, Stimmungsanalyse, Zeitreihenprognose, autonomes Fahren, Betrugserkennung usw. zu beschleunigen. Die Einbeziehung von ML in die klinische Medizin verspricht eine bessere Analyse und ein besseres Verständnis der Daten. Es enthält auch die Schlüssel zur Unterstützung klinischer Entscheidungen in Echtzeit. Vorhersagen sind in der Medizin nichts Neues, aber kürzlich vorgeschlagene ML-Algorithmen können die Gesundheitsversorgung erheblich verbessern. In dieser Studie werden wir mit einer Reihe von ML-Ansätzen experimentieren (z. traditionelle und Convolutional Neural Networks (Deep Learning), Support Vector Machines (SVMs)], um ein robustes Prognosesystem aufzubauen, das in der Lage ist, auf neue und unbekannte Eingaben zu verallgemeinern.

Validierung

• Interne Validierung Die interne Validierung wird mittels Bootstrapping und Kreuzvalidierung durchgeführt. Bootstrapping bewertet die Vorhersagefähigkeit des Modells, indem Kopien der Datensätze erstellt und die AUC auf diesen Kopien neu berechnet werden. Die Kreuzvalidierung teilt den Datensatz in zwei Teile (60 %–40 %), passt ein Modell an einen Teil (Trainingsdatensatz) an und bewertet seine Vorhersagefähigkeit mithilfe des anderen Teils (Validierungsdatensatz).
• Validierung zwischen den beiden Analysemethoden Der Ansatz, den Algorithmus unter Verwendung zweier unterschiedlicher Analyseansätze (klassische statistische Analyse mit Regression und maschinelles Lernen) zu entwickeln, ermöglicht eine indirekte Methode der internen Validierung.
• Externe Validierung Der entwickelte Algorithmus wird im LASTR-Register extern validiert. Das LASTRO-Register ist das fortlaufende, prospektive Register aller Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die in der Abteilung für Innere Medizin der Universität Thessalien am Universitätskrankenhaus Larissa in Larissa, Griechenland, aufgenommen wurden. Das Register wurde 2014 initiiert und wird von Prof. George Ntaios (dem leitenden Prüfarzt der in diesem Dokument beschriebenen Investigator-Initiated Study) geführt. Die im LASTRO-Register registrierten Kovariaten sind den im Athens Stroke Registry registrierten Kovariaten sehr ähnlich, was die externe Validierung des entwickelten Algorithmus erleichtern wird.

Darüber hinaus werden wir versuchen, den entwickelten Algorithmus nach Möglichkeit in anderen externen Datensätzen extern zu validieren.