Die Insulinreaktion auf das Darmhormon GIP nach nahezu Normalisierung der Plasmaglukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (GA-16)

Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) übt bei gesunden Personen nach Einnahme einer Mahlzeit eine starke insulinotrope Wirkung aus. Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes haben gezeigt, dass die insulinotrope Wirkung von exogenem GIP stark reduziert ist, und neuere Daten der Forschergruppe deuten darauf hin, dass die insulinotrope Wirkung von endogenem GIP ebenfalls beeinträchtigt wird. Interessanterweise kann die insulinotrope Wirkung von exogenem GIP nach nahezu Normalisierung der Plasmaglukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (fortgesetzte Behandlung mit Metformin und durch Anwendung von Empagliflozin + intensiver Insulinbehandlung) wiederhergestellt werden. Die Forscher haben zuvor eine ähnliche Wiederherstellung der sekretorischen Reaktion der Betazellen auf exogenes GIP nach einer Therapie mit DPP-4-Inhibitoren beobachtet, deren Wirkungen auf der Erhaltung von Inkretinen beruhen.

Die Forscher vermuten, dass die insulinotrope Wirkung von endogenem GIP bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach drei bis vier Wochen nahezu normalisierter Plasmaglukose verbesserungsfähig ist. Um diese Hypothese zu testen, wird eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Crossover-Studie mit einem GIP-Rezeptorantagonisten durchgeführt.

Fünfzehn übergewichtige (Body-Mass-Index (BMI) > 25 kg/m2) fehlregulierte (HbA1c >/= 59 mmol/mol und Behandlung mit Metformin oder >53 mmol/mol und Behandlung mit Metformin + Add-on) Patienten mit Typ-2-Diabetes werden an zwei Versuchstagen teilnehmen, gefolgt von einer dreiwöchigen/vierwöchigen Periode der Plasmaglukose-nahezu-Normalisierung (erreicht durch Standardbehandlung von Typ-2-Diabetes), gefolgt von zwei weiteren Versuchstagen. An Versuchstagen erhalten die Patienten während eines oralen 75-g-Glukosetoleranztests eine Infusion mit einem GIP-Rezeptorantagonisten oder Placebo. Der primäre Endpunkt sind Änderungen der C-Peptidspiegel geteilt durch Änderungen der Plasmaglukosespiegel und sekundäre Endpunkte umfassen Änderungen der zirkulierenden Spiegel von C-Peptid, Insulin, Glukose, GIP, Glucagon-ähnlichem Peptid 1 (GLP-1), Glucagon und Marker des Knochenumsatzes sowie Indizes der Betazellfunktion. Außerdem wird die Magenentleerungsrate beurteilt.

Glukosesenkende Medikamente, die auf der Wirkung eines anderen Inkretinhormons, GLP-1, basieren, werden erfolgreich bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Aufgrund der reduzierten insulinotropen Wirkung von GIP bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes sind Behandlungen, die auf der Aktivierung von GIP-Rezeptoren basieren, jedoch nicht auf dem Markt. Kürzlich hat jedoch ein dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist vielversprechende Phase-II-Ergebnisse gezeigt. Die Bedeutung des Engagements des GIP-Rezeptors für die Wirksamkeit dieser Verbindungen muss noch gezeigt werden. Das vorliegende Projekt wird beantworten, inwieweit die insulinotrope Wirkung von endogenem GIP bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach nahezu Normalisierung der Plasmaglukose wiederhergestellt werden kann, und somit wichtige Perspektiven liefern, wie die Entwicklung von GIP-basierten Therapeutika weiter vorangetrieben werden kann.