Entwicklung und Evaluierung eines webbasierten Programms zum Rückfallmanagement für Menschen mit Multipler Sklerose (POWER@MS2)

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die sich zunächst in etwa 85 % der Fälle mit Schüben manifestiert. In Deutschland ist die intravenöse meist stationäre Therapie mit hochdosierten Kortikosteroiden der Behandlungsstandard bei akuten Schüben. Die Behandlung führt bei etwa 25 von 100 behandelten Patienten kurzfristig zu einer schnelleren Reduktion der Symptome (absolute Risikoreduktion), hat aber keinen langfristigen Nutzen gegenüber einer Placebo-Behandlung. Auch die intravenöse Behandlung ist der oralen Behandlung nicht überlegen. Daher sind fundierte Entscheidungen zum Rückfallmanagement erforderlich. Eine frühere randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zeigte, dass evidenzbasierte Patienteninformationen (EBPI) und Aufklärung über das Rückfallmanagement zu deutlich fundierteren Entscheidungen und mehr nicht behandelten oder mit oralen Steroiden behandelten Rückfällen führen. POWER@MS2 baut auf diesen Erkenntnissen auf, indem es den Inhalt auf eine Webplattform überträgt und die Intervention leicht zugänglich und umsetzbar macht.

Die Intervention wird in einem pragmatischen doppelblinden RCT (PwMS und Outcome Assessoren) evaluiert. Die Teilnehmer werden randomisiert einem interaktiven webbasierten Programm (Interventionsgruppe) oder einem webbasierten Programm mit Standardinformationen zum Schubmanagement auf Basis der Inhalte der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) zugeteilt.

POWER@MS2 zielt darauf ab, weniger Glukokortikoid-Schubtherapien und bei behandelten Schüben weniger intravenöse und mehr oral verabreichte Therapien zu demonstrieren (primärer Endpunkt: Anteil der Schübe, die nicht behandelt oder mit oralen Steroiden behandelt wurden). PwMS werden über alle teilnehmenden Zentren (private neurologische Praxen und MS-Ambulanzen (universitäre und kommunale Kliniken)) in Deutschland rekrutiert. Im Bundesland Schleswig-Holstein werden alle Neurologen kontaktiert. Interessierte und berechtigte PwMS erhalten von den teilnehmenden MS-Zentren ein Studieninformationsblatt. Die Einverständniserklärung wird von einem Arzt im MS-Zentrum eingeholt. Die Kontaktdaten (Adresse, E-Mail, Telefon) werden nach informierter Einwilligung über eine gesicherte Kommunikationsplattform oder telefonisch an das Studienzentrum (UKE) weitergeleitet. Anschließend werden Basisdaten erhoben und die Gruppenzuordnung durch ein Blockrandomisierungsverfahren innerhalb der Datenbank secuTrial® durchgeführt. Nach erfolgreicher Randomisierung erhalten PwMS innerhalb von 4-6 Wochen Zugangsdaten (Login) zur Interventions- oder Kontrollplattform.

Die Teilnehmer werden mindestens 12 bis 36 Monate (im Durchschnitt 24 Monate) überwacht. Alle drei Monate werden Maßnahmen durch ein standardisiertes Telefoninterview durch das koordinierende Studienzentrum erfasst. Die Rekrutierung wird nach etwa neun Monaten abgeschlossen sein. Die Studie endet, sobald der letzte Teilnehmer 12 Monate Follow-up erreicht hat. Alle Teilnehmer, die 36 Monate Follow-up noch nicht erreicht haben, werden zu einem abschließenden Telefoninterview eingeladen.

Wir schätzen die spezifischen Risiken für teilnehmende PwMS als sehr gering ein. Wie frühere Studien gezeigt haben, sind keine negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität von PwMS sowie Behinderungen oder andere unerwünschte Ereignisse aufgrund einer unterlassenen oder oralen Steroidgabe zu erwarten. Wahrscheinlicher sind positive Effekte für trainierte PwMS im Hinblick auf eine autonomere Entscheidungsfindung und einen differenzierteren Einsatz von Steroiden. Die Teilnehmer werden durch ein Informationsblatt über potenziell gefährliche Nebenwirkungen von Steroidtherapien und deren Früherkennung aufgeklärt. Um den Arzt bei der Beurteilung zu unterstützen, ob eine orale Medikation akzeptabel ist, wird den Teilnehmern ein Zertifikat mit dokumentiertem Entscheidungswissen ausgestellt. Im Rahmen dieser Studie werden alle Studienteilnehmer alle drei Monate telefonisch kontaktiert. Dies ermöglicht auch eine individuelle Risikoidentifikation und gegebenenfalls die Einleitung geeigneter Maßnahmen.

Dennoch kann es sein, dass sich einige Teilnehmer durch die Intervention oder die permanenten Kontaktversuche belästigt oder bedrängt fühlen. Um mögliche unerwünschte Ereignisse zu erkennen, werden PwMS und Ärzte während der gesamten Studie im Rahmen der Prozessevaluation mittels Fragebögen befragt. Da relevante unerwünschte Ereignisse unwahrscheinlich sind, werden keine Absetzregeln angewendet. Dennoch werden Sicherheitsmaßnahmen zur Kontrolle von Angstzuständen, Depressionen und krankheitsspezifischer Lebensqualität angewendet. Darüber hinaus werden Standardparameter zur Überwachung von Krankheiten erhoben (z. Rückfallquote, Invaliditätsstatus) und vom Lenkungsausschuss diskutiert. Nebenwirkungen werden im secuTrial®-System dokumentiert. Da von zu Hause aus auf das Programm zugegriffen wird, ist der organisatorische und zeitliche Aufwand gering. Studienteilnehmer können die Studie jederzeit verlassen und ihre Einwilligung zur Studienteilnahme ohne negative Folgen widerrufen. Gründe werden abgefragt und, sofern vorhanden, protokolliert.

Die Analyseeinheit für den primären Endpunkt ist das Auftreten von Schüben. Einundachtzig Schübe pro Gruppe ergeben eine Power von 85 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % bei einem Anteil von 78 % bzw. 56 % oral behandelter oder nicht behandelter Schübe in der Interventionsgruppe bzw. der Kontrollgruppe, wie beobachtet in einer früheren Studie. Es wird erwartet, dass diese Schubrate bei insgesamt 170 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 1 bis 2 Jahren beobachtet werden kann, was einer jährlichen Schubrate von 0,64 entspricht. Die Abbrecherquote wird wie in der vorherigen Studie bei etwa 10% erwartet. Daher werden 188 Teilnehmer randomisiert.

Die Datenerhebung erfolgt zu unterschiedlichen Zeitpunkten mittels papierbasierter (primäre Wahl) und (falls gewünscht) webbasierter Fragebögen. Zunächst werden von interessierten PwMS in den MS-Zentren eine Einwilligungserklärung und patientenbezogene Kontaktdaten eingeholt und eine Kopie per Post an das Studienzentrum (UKE) versandt. Ausgangsdaten werden von teilnehmenden MS-Zentren vor der Randomisierung erhoben. Ab diesem Zeitpunkt übernimmt das Studienzentrum (UKE) die Betreuung der Teilnehmer. Zur Sicherstellung von Folgedaten werden die Studienteilnehmer innerhalb der ersten zwei Wochen vom Studienzentrum telefonisch kontaktiert, um die Kommunikationswege zu sichern und das Telefoninterview durchzuführen. Studentische Hilfskräfte werden auf dieses Zusammenspiel geschult. Während des gesamten Studienverlaufs sowie im letzten Follow-up werden Studiendaten erhoben, um den Interventionseffekt auf die Studienergebnisse zu untersuchen. Über die 3-monatigen Telefoninterviews hinaus werden größere Bewertungen jedoch nur zu Studienbeginn und nach 12 Monaten durchgeführt. Alle studienrelevanten Daten werden in secuTrial® eingegeben und online bereitgestellt. PwMS und medizinisches Personal von Zentren sowie das zentrale Studienteam (definierte Gesundheitsforscher und Studienassistenten) können Daten eingeben.

Die Erstellung der Einwilligungserklärung (inkl. Freiwilligkeit) und der Umgang mit allen im Rahmen der Studie erhobenen Daten erfolgt nach den Empfehlungen der Ethikkommission der Universität zu Lübeck und der EU-Datenschutzgrundverordnung ( Datenschutz-Grundverordnung, DSGVO). Datenschutzbedenken im Hinblick auf die Interventionsplattform wird durch die Sicherung einer geschützten Webplattform begegnet. Sowohl das Interventionsprogramm als auch das Kontrollprogramm werden über eine sichere Online-Plattform bereitgestellt, die alle gesetzlichen Anforderungen erfüllt (SSL-Verschlüsselung).

Alle Studiendaten werden von den Mitgliedern des Koordinierungszentrums und den beteiligten Konsortialpartnern pseudonym genutzt und ausgewertet. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse und die Bereitstellung der Daten in einer Online-Ressource erfolgt nur in anonymisierter Form. Über die Ergebnisse der Befragung werden die Studienteilnehmer nach Abschluss der Studie durch eine Veröffentlichung der Ergebnisse auf der DMSG-Website informiert.

Der primäre Endpunkt wird anhand eines verallgemeinerten linearen Modells mit gemischten Effekten und einer Logit-Link-Funktion bewertet. Subjektspezifische Effekte werden als zufällig modelliert, während die Interventionsgruppe (IG vs. CG) und das Studienzentrum als feste Effekte in das Modell aufgenommen werden. Der Interventionseffekt wird als Odds Ratio (OR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) und p-Wert angegeben, um die Nullhypothese ohne Interventionseffekt (d. h. ODER=1). Längsschnittbewertungen von Lebensqualität und Beeinträchtigung werden mittels Gaußscher linearer Modelle für wiederholte Messungen (sogenanntes gemischtes Modell für wiederholte Messungen (MMRM)) mit Interventionsgruppe (IG vs. CG), Zeit, Intervention-zu-Zeit-Interaktion analysiert und Studienzentrum als Faktoren und Ausgangswert als Kovariate. Es wird angenommen, dass die Fehlerterme einer multivariaten Normalverteilung mit unstrukturierter Kovarianz folgen. Änderungen der Mittelwerte der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert werden für beide Gruppen mit 95 % KI sowie die Differenz zwischen den Mittelwerten der Interventionsgruppe der kleinsten Quadrate (IG vs. CG) mit 95 % KI und p-Wert-Tests der Nullhypothese „kein Behandlungseffekt“ angegeben . In Subgruppen- und Regressionsanalysen werden Effekte von Alter, Geschlecht, Bildungsgrad, Zentrum und Beeinträchtigung untersucht.

Gründe für den Studienabbruch werden mitgeteilt. Alle PwMS werden in der Gruppe analysiert, der sie nach dem Intention-to-treat-Prinzip randomisiert wurden. Vorzeitige Studienabbrüche werden in der Primäranalyse als eigenständige Rechtszensierung behandelt. Im Falle von wesentlichen oder unterschiedlichen Studienabbrüchen wird die Gültigkeit der unabhängigen Zensierungsannahme in Modellen mit gemeinsamen Zufallseffekten des primären Endpunkts und der Zeit bis zum Studienabbruch untersucht. Um fehlende Daten in Baseline-Variablen oder Follow-up-Bewertungen zu handhaben, werden mehrere Imputationsmodelle angewendet. Alle Einzelheiten der statistischen Analysen, einschließlich der Definitionen der Analysepopulationen, werden im statistischen Analyseplan vorab spezifiziert.