Palbociclib plus Fulvestrant bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einer Hormontherapie behandelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene (≥ 18 Jahre) prä- oder postmenopausale Frauen mit LABC oder MBC, die einer kurativen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind und die zu einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Tamoxifen im adjuvanten oder metastasierten Setting fortschreiten. Um in die vorliegende Studie aufgenommen zu werden, müssen die Patienten mindestens 12 Monate nach der letzten CDK4/6-Dosierung in der adjuvanten Behandlung oder bei Progression von einer kombinierten Erstlinien-Hormonbehandlung für metastasierende Erkrankungen mit einem CDK4/6-Inhibitor plus AI oder Tam einen Rückfall erlitten haben mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten. Bei metastasierter Erkrankung müssen die Patienten während der Erstlinien-Hormonbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor plus AI oder Tam mindestens eine stabile Erkrankung erreicht haben, um in die Studie aufgenommen zu werden.
2. Patienten, die bis zu einer Chemotherapielinie vor der ersten hormonellen Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor für metastasierende Erkrankungen erhalten, können in die Studie aufgenommen werden.
3. Histologische Bestätigung von ER und/oder PgR ≥ 1 % und HER2-negativem Brustkrebs (IHC-Status 0, 1+, 2+ und FISH nicht amplifiziert).
4. Frauen vor der Menopause: Um förderfähig zu sein, müssen die chirurgische Menopause mit bilateraler Ovarektomie oder Bestrahlung der Eierstöcke oder die medizinische Menopause durch Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) (LHRHa) zur Induktion der Ovarialsuppression erreicht worden sein.
5. Radiologischer oder objektiver Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens bei oder nach der letzten systemischen Therapie vor der Einschreibung.
6. Patientinnen, die vor Studieneinschluss ≤ 28 Tage Fulvestrant als Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.

7. Patienten müssen haben:

   • Mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension ≥ 20 mm mit konventionellen Bildgebungsverfahren oder ≥ 10 mm mit Spiral-CT oder MRT genau gemessen werden kann
   • Knochenläsionen: lytisch oder gemischt (lytisch + sklerotisch) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung wie oben definiert.

8. Angemessenes Knochenmark und Gerinnung und angemessene Organfunktion, definiert wie folgt:

   • ANC > 1.000/mm3 (1,0 x 109/L);
   • Blutplättchen > 75.000/mm3 (75 x 109/l);
   • Hämoglobin≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung;
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 2,5 ULN bei Gilbert-Krankheit);
   • AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen);
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind);
   • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2;
   • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE-Grad ≤ 1 des National Cancer Institute (NCI) (außer Alopezie).
9. Geschätzte Lebenserwartung von >12 Wochen.
10. Die Patienten müssen bei Eintritt in die Studie und bei Fortschreiten der Krankheit eine Flüssigbiopsie durchführen. Eine Gewebebiopsie der am leichtesten zugänglichen metastatischen Stelle bei Studieneintritt und bei Krankheitsprogression ist erforderlich, aber nicht obligatorisch.
11. Schriftliche Einverständniserklärung vor jedem Screening-Verfahren und gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. HER2-überexprimierende Patienten durch lokale Labortests (IHC3+-Färbung oder In-situ-Hybridisierung positiv).
2. Patienten, die > 1 Chemotherapielinie zur Behandlung von MBC erhalten haben.
3. Patienten, die > 1 Linie eines CDK4/6-Inhibitors in Kombination mit einer Hormonbehandlung für LABC oder MBC erhalten haben oder die weniger als 12 Monate nach dem Ende der adjuvanten Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor einen Rückfall erlitten haben. Bei metastasierter Erkrankung werden Patienten mit progredienter Erkrankung innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate während einer Erstlinientherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor ausgeschlossen.
4. Patienten, die nach einer Behandlung mit einem CDK4/6-Hemmer gegen Metastasen eine Chemotherapie oder irgendeine Art von Hormontherapie erhalten.
5. Patienten, die die vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor wegen Herz- und/oder Lebertoxizität und nicht wegen Krankheitsprogression unterbrochen haben.
6. Schwangere, stillende Frauen.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen CDK4/6-Inhibitoren, Fulvestrant oder einen der sonstigen Bestandteile.
8. Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen vor Einschreibung (Baseline/Behandlungsbeginn), außer im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko, die dann innerhalb von zwei Wochen vor Einschreibung (Baseline/Behandlungsbeginn) abgeschlossen werden kann. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben.
9. Derzeit eine Hormonersatztherapie erhalten, sofern sie nicht vor der Einschreibung abgebrochen wird.

10. Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts gleichzeitig Immunsuppressiva oder chronische Kortikosteroide erhalten, außer in den unten aufgeführten Fällen:

    1. kurze Dauer (< 2 Wochen) von systemischen Kortikosteroiden ist erlaubt (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Antiemetika);
    2. niedrige Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen sind erlaubt.
11. Patienten mit symptomatischer viszeraler Erkrankung, die eine dringende Krankheitskontrolle benötigen (z. B. signifikante Dyspnoe im Zusammenhang mit pulmonaler lymphangitischer Karzinomatose und Lungenmetastasen oder klinisch bedeutsame symptomatische Lebermetastasen nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes).
12. Symptomatische Hirnmetastasen.
13. Patienten mit bekannter HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte.
14. Aktive, blutende Diathese oder orale Anti-Vitamin-K-Medikamente (außer niedrig dosiertem Warfarin, niedermolekularem Heparin (LMWH) und Acetylsalicylsäure oder Äquivalent, solange der INR ≤ 2,0 ist).
15. Alle schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie: instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
16. Akute und chronische, aktive Infektionskrankheiten.
17. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienbehandlungen erheblich verändern können (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom).
18. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
19. Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion.
20. Patienten, die innerhalb der letzten 5 Tage vor der Aufnahme mit Arzneimitteln behandelt wurden, die als starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itroconazol, Voriconazol, Ritinavir, Telithromycin) anerkannt sind.
21. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
22. Patienten, die sich bei Studieneintritt und Krankheitsprogression weigern, eine Flüssigbiopsie durchzuführen.
23. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.