Prognosefaktoren zur Verfolgung von COVID-19-Pneumonie (NIKE_C19)

Es wurde berichtet, dass fast die Hälfte der Patienten, die wegen Covid-19-Pneumonie ins Krankenhaus eingeliefert werden, bei der Aufnahme Alters- oder Komorbiditäten aufweisen.

Insbesondere lag in 30 % der Fälle Bluthochdruck vor, in 19 % Diabetes, in 8 % eine koronare Herzkrankheit und in 3 % der Patienten eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

Erstaunlicherweise wurden in den beiden großen Studien, die im Lancet und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, das Gewicht der Probanden sowie ihr Body-Mass-Index (BMI) weggelassen. Adipositas kann jedoch allein oder in Verbindung mit Diabetes ein wichtiger Prädispositionsfaktor für eine Covid-19-Infektion sein.

Fettleibigkeit ist mit einem systemischen niedriggradigen Entzündungszustand mit erhöhten zirkulierenden Spiegeln vieler entzündungsfördernder Zytokine, wie IL-1β und IL-6, verbunden.

Natürliche Killerzellen (NK) gehören zum angeborenen Immunsystem, teilen aber Eigenschaften mit der adaptiven Immunität und werden im weißen Fettgewebe von Personen mit Adipositas aktiviert, wo sie sich vermehren und die Anhäufung von M1-Makrophagen auslösen.

NK-Zellen sind die erste Verteidigungslinie gegen Virusinfektionen. Sie vermitteln Zytolyse oder Apoptose virusinfizierter Zellen. Darüber hinaus setzen NK-Zellen entzündungsfördernde Zytokine mit antiviraler Aktivität frei.

Nicht nur die Häufigkeit von NK-Zellen ist bei Personen mit Adipositas reduziert, sondern auch ihre zytotoxischen Fähigkeiten sind reduziert.

Eine geringere NK-Zellaktivität ist auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vorhanden. Daher sollten Patienten mit Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes eine erhöhte Anfälligkeit für Virusinfektionen haben.

Es hat sich gezeigt, dass Bluthochdruck in 24-30 % der Fälle mit einer Covid19-Infektion assoziiert ist, während Diabetes bei 12 % bis 22 % der Patienten vorhanden war.

Es ist heute anerkannt, dass Lipide zahlreiche unverzichtbare Zellfunktionen erfüllen und einige von ihnen an der Aktivierung der immunaktiven Zellen beteiligt sind. Darüber hinaus sind Lipide an mehreren Schritten im Virusreplikationszyklus beteiligt, und ein kürzlich erschienener Artikel zeigte, wie die metabolische Umgestaltung von Wirtslipiden signifikant mit der Ausbreitung des humanpathogenen Coronavirus verbunden ist.

Lipide zeigen sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Aktivitäten und interagieren mit der Immunantwort durch die Aktivierung von Lipid-reaktiven T-Zellen. Ceramide (Cer), Phospholipid oder Sphingolipid, aber auch Aminosäuren und freie Fettsäuren (FFA), aktivieren die entzündungsfördernden Signalwege, was zur Aktivierung von Toll-Like-Rezeptor-4 (TLR-4) und Lysophosphatidylcholinen (LPC) führt, die eine Rolle spielen Rolle bei der Zellproliferation und Aktivierung von T-Zellen.

Auch der plättchenaktivierende Faktor (auch bekannt als PAF, PAF-Acether oder AGEPC, ​​d. h. Acetyl-Glyceryl-Ether-Phosphorylcholin) kann beteiligt sein. PAF ist ein potenter Phospholipidaktivator und Mediator vieler Leukozytenfunktionen, Blutplättchenaggregation und -degranulation, Entzündung und Anaphylaxie. Darüber hinaus ist es ein wichtiger Mediator der Bronchokonstriktion.

Wir gehen davon aus, dass mehrere Lipide als Biomarker für Patienten dienen können, die eine schwerere Reaktion auf das Virus entwickeln. Die Messung des Lipidom-Profils im Plasma hilft bei der Suche nach Patienten mit einem höheren Risiko für schwere Lungenerkrankungen und bei der Ausrichtung der Behandlungsstrategie.

Der primäre Endpunkt unserer prospektiven Beobachtungsstudie ist die Bewertung der Genesungsrate bei Patienten mit der Diagnose einer Covid-19-Pneumonie. Unter den anderen sekundären Endpunkten beabsichtigen wir, die Prädiktoren für die Zeit bis zur klinischen Besserung oder Krankenhausentlassung bei Patienten mit Covid-19-Pneumonie zu finden.

Klinische Verbesserung ist definiert als die Verringerung des Schweregrads einer Covid-19-Pneumonie, ausgedrückt als Übergang von einem Zustand mit höherem Schweregrad zu einem Zustand mit geringerem Schweregrad. Die möglichen Ergebnisse sind 1. Tod; 2. Krankenhausaufenthalt, der eine extrakorporale Membranoxygenierung und/oder invasive mechanische Beatmung erfordert; 3. Krankenhausaufenthalt, der eine nasale High-Flow-Sauerstofftherapie und/oder nicht-invasive mechanische Beatmung erfordert; 4. Krankenhausaufenthalt, der zusätzlichen Sauerstoff erfordert; 5. Entlassung aus dem Krankenhaus.

Zu den sekundären Endpunkten gehören Leber-, Nieren- oder Multiorganversagen, Herzversagen, die Wirksamkeit verschiedener pharmazeutischer Behandlungen gegen Covid-19 und die Entwicklung von Prädiktoren und Biomarkern für den Schweregrad einer Covid-19-Infektion.

Methoden Vor Beginn der Studie wird das Protokoll den örtlichen Ethikkommissionen der Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Katholische Universität, Rom, Italien, vorgelegt und von diesen genehmigt. Vor der Einschreibung unterzeichnet jeder Proband die Einverständniserklärung.

Einschlusskriterien: Krankenhauspatienten beiderlei Geschlechts ab 18 Jahren mit Diagnose einer Lungenentzündung, bestätigt durch Brustbildgebung und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≤ 94 % in der Umgebungsluft, positiver Covid-19-Test, Einwilligung nach Aufklärung zur Datenerhebung des Patienten oder vom gesetzlichen Vertreter des Patienten, wenn der Patient zu unwohl ist, um seine Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien: Alter unter 18 Jahren, Schwangerschaft oder Stillzeit. Nasopharyngeale Abstrichproben werden für die quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion entnommen, um die Diagnose von Covid19 zu stellen (2 wiederholte Tests).

Die erhobenen Daten umfassen Zeitpunkt der Symptome (Husten, Fieber, Dyspnoe, Konjunktivitis, Durchfall, Asthenie, Arthralgie), Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Bildung, Alkohol- und Rauchgewohnheiten, Morbiditäten, Plasmaglukose, Kreatinin, Transaminasen, γ-GT, gesamt Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, großes Blutbild, D-Dimer, Milchsäuredehydrogenase (LDH), hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP), Kreatinkinase (CK), Ferritin, Albumin, HbA1c, Röntgen-Thorax , Thorax-CT-Scan, Lungenentzündungstherapie, andere Behandlungen, einschließlich blutdrucksenkende und antihyperglykämische Mittel, Körpertemperatur, Blutdruck und Sauerstoffflussrate oder andere Arten der Sauerstoffbehandlung.

Fünf ml Plasma, aufgeteilt in Aliquots von jeweils 1 ml, werden ebenfalls gewonnen und anonymisiert bei -80 °C für zukünftige Analysen, einschließlich Dritter, gelagert.

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt der Studie ist der Vergleich der mittleren Genesungsrate bei Patienten mit der Diagnose einer Covid-19-Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung Komplikationen aufweisen (z. B. Diabetes, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck). oder respiratorischer Insuffizienz), mit der mittleren Genesungsrate bei Patienten ohne eine der oben genannten Komplikationen.

Sekundäre Endpunkte

Ein sekundärer Endpunkt der Studie ist der Vergleich der Überlebenskurven (Zeiten bis zur Besserung) in den beiden Gruppen (Patienten mit und ohne Komplikationen) und zwischen Patienten mit unterschiedlichen Arten von Komplikationen:

1. Hypertonie
2. Fettleibigkeit und/oder Typ-2-Diabetes
3. Herzkreislauferkrankung
4. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
5. Keine der oben genannten Erkrankungen. Weitere Endpunkte sind Leber-, Nieren- oder Multiorganversagen, Herzversagen, die Wirksamkeit verschiedener pharmazeutischer Behandlungen gegen Covid-19 und die Entwicklung von Prädiktoren und Biomarkern für die Schwere einer Covid-19-Infektion.

Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße (20) wird unter folgenden Hypothesen durchgeführt: Die Genesungsrate für Patienten ohne Komplikationen soll 98 % betragen; Die durchschnittliche Genesungsrate für Patienten mit einer der folgenden Komplikationen: Diabetes, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck oder chronischer Ateminsuffizienz, soll 88 % betragen. Darüber hinaus wird angenommen, dass das Verhältnis zwischen den Größen der beiden Gruppen k = Nc / Nwc = 1 ist, unter der Annahme, dass 50 % der Patienten mit Covid-19-Pneumonie eine der oben genannten Komplikationen haben. Wir sind in der Tat einschließlich Übergewicht und Fettleibigkeit. Um eine Power von 0,80 zu erreichen, mit einem Verhältnis k von 1, Verbesserungswahrscheinlichkeiten von pc = 0,88 und pwc = 0,98 und mit erwarteten Differenzraten von 0,10, ist die erforderliche Stichprobengröße 198 Patienten, wenn α gleich 0,05 ist.

Statistik Der Zusammenhang zwischen Genesung und Patientengruppen wird mit einem exakten Fisher-Test getestet. Eine Proportional-Hazard-Regression nach Cox wird verwendet, um die Überlebenskurven (Zeiten bis zur Besserung) zwischen den untersuchten Gruppen zu vergleichen, indem die verabreichte Therapie und alle quantitativ erfassten Variablen korrigiert werden. Quantitative Variablen, die bei Krankenhausaufnahme gemessen werden, werden unter Verwendung von ANOVA zwischen den Gruppen verglichen. In univariablen Analysen werden kategoriale Variablen wie Geschlecht, Bildung, Alkoholkonsum und Rauchgewohnheiten mittels eines Chi-Quadrat-Tests analysiert, um ihren Zusammenhang mit der Genesung zu untersuchen, während ein logistisches Regressionsmodell verwendet wird, um mögliche quantitative Prädiktoren zu testen Wiederherstellung. Ein multivariables logistisches Modell mit einem schrittweisen Auswahlverfahren wird dann verwendet, um alle Variablen zu testen, die in einer univariablen Analyse signifikant sind.