- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04370795
Matched Related and Nonrelated Donor Stamm Cell Transplantation for Severe Combined Immune Deficiency (SCID): Busulfan-basierte Konditionierung mit h-ATG, Bestrahlung und Sirolimus
Hintergrund:
Schwere kombinierte Immunschwäche (SCID) ist eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen das Immunsystem nicht richtig funktioniert. Die einzige Heilung für die meisten SCIDs ist eine Stammzelltransplantation (Zellen von einem Spender). Diese Transplantationen können schwerwiegende Komplikationen haben. Vor der Transplantation erhalten die Patienten oft hohe Dosen von Medikamenten und Bestrahlung, um den Körper darauf vorzubereiten, die Zellen des Spenders aufzunehmen. Forscher wollen sehen, ob niedrige Dosen von Medikamenten allein ohne Bestrahlung genauso gut wirken wie niedrige Dosen von Medikamenten mit Bestrahlung bei SCID-Patienten, die Stammzelltransplantationen erhalten.
Zielsetzung:
Um eine Reihe von Medikamenten mit oder ohne Bestrahlung zu testen, die vor einer Stammzelltransplantation verabreicht werden.
Teilnahmeberechtigung:
Menschen im Alter von 3 bis 40 Jahren, die SCID haben und die einen Stammzellenspender haben – entweder verwandt oder nicht verwandt.
Entwurf:
Die Teilnehmer werden 10 Tage vor der Transplantation ins Krankenhaus eingeliefert. Sie werden durchlaufen:
Krankengeschichte
Medikamentenüberprüfung
körperliche Untersuchung
Blut- und Urintests (kann eine 24-Stunden-Urinsammlung beinhalten)
Herz-, Lungen- und Atemtests
bildgebende Scans
Knochenmarkprobe
Ernährungsbewertung
zahnärztliche Untersuchung
Augenuntersuchung
Treffen mit einem Sozialarbeiter.
Die Teilnehmer erhalten einen Kunststoffanschluss, der als Mittellinie bezeichnet wird. Es ist ein hohles Rohr, das in der oberen Brust platziert wird. Es wird verwendet, um Medikamente zu verabreichen und Blut zu entnehmen.
Alle Teilnehmer werden Chemotherapeutika einnehmen. Manche werden bestrahlt.
Die Teilnehmer erhalten eine Stammzelltransplantation. Sie erhalten die Zellen als Infusion durch ihre Zentrallinie. Sie bleiben nach der Transplantation 30 Tage im Krankenhaus.
Die Teilnehmer müssen nach der Transplantation 3 Monate lang innerhalb von 1 Stunde von NIH bleiben. Während dieser Zeit werden sie mindestens einmal pro Woche Folgebesuche im NIH haben. Dann werden sie 5-6 Jahre lang ein- oder zweimal im Jahr Folgebesuche haben.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine offene Pilotstudie zur Transplantation von menschlichen Leukozyten-Antigenen (HLA) mit verwandten und nicht verwandten hämatopoetischen Stammzellen (HSC) von Spendern (auch als Transplantation peripherer Blutstammzellen [PBSC] oder Knochenmarktransplantation [BMT] bezeichnet). bis zu 20 Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID). SCID wird am häufigsten durch Mutationen im IL2RG-Gen verursacht, das für die Interleukin (IL)-Rezeptor-Signalkette (Gamma c) kodiert; Patienten mit JAK-3-Mutationen haben jedoch dieselben Phänotypen und sind ähnlich betroffen. Die Studienpopulation besteht aus älteren Kindern (über oder gleich 3 Jahre alt) und Erwachsenen (unter oder gleich 40 Jahre alt), die eine Verschlechterung und/oder dysfunktionale Immunität und/oder eine schwere oder chronische Konstellation aufweisen medizinische Probleme, die eine Transplantation rechtfertigen. Die Studie soll bewerten, ob die Verwendung einer speziell entwickelten Transplantationskonditionierung, die entweder eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) enthält oder nicht, zusammen mit einem Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-Präventionsschema eine ausreichende Transplantation von Spender-HSCs erreicht, um eine robuste Wiederherstellung zu erleichtern zelluläre Immunität (Anzahl und Funktion von T-Zellen/natürlichen Killerzellen [NK]), einschließlich Thymusfunktion, und humorale Immunität (Anzahl und Funktion von B-Zellen), während gleichzeitig die Toleranz des Spendertransplantats in einer Weise verbessert wird, die das Auftreten von GvHD, erhöht aber nicht signifikant das Risiko einer Virusinfektion nach der Transplantation. Eine Zielpopulation sind SCID-Patienten, die als Säuglinge passende Geschwister oder haploidentische lymphozytendepletierte Transplantate mit geringer oder keiner myeloischen Konditionierung erhalten haben, was zu einer variablen Wiederherstellung der T-Zell-Immunität, aber einer geringen oder keiner Wiederherstellung der NK- oder B-Zell-Immunität führte. Eine weitere Zielpopulation sind SCID-Patienten mit partieller Produktion oder Funktion von Gamma c oder JAK3 oder SCID-Patienten mit klonaler somatischer Reversion der Mutation im IL2RG- oder JAK-3-Gen, die im Kindesalter eine weniger schwere Immunschwäche aufweisen. Bei einer Untergruppe von Patienten aus all diesen SCID-Zielpopulationen kann es zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Immunfunktion kommen, die zu akuten und chronischen medizinischen Problemen führt, die die Erwägung einer allogenen Transplantation zur Wiederherstellung der Immunität rechtfertigen.
Die Konditionierungs- und GvHD-Präventionsschemata für dieses HSC-Transplantationsprotokoll sind so konzipiert, dass mobilisierte PBSCs oder Knochenmark (wenn eine Mobilisierung nicht möglich ist) entweder von einem HLA-übereinstimmenden verwandten Spender (MRD) als erste Wahl oder von einem HLA-übereinstimmenden nicht verwandten Spender verwendet werden ( MUD) für Personen ohne entsprechendes HLA-MRD. Wenn kein geeigneter erwachsener MRD- oder MUD-Spender verfügbar ist, kann ein geeignetes Nabelschnurblut aus den Nabelschnurblutregistern für SCID-Empfänger kleiner Kinder verwendet werden. Wir schlagen vor, ein Busulfan-basiertes, nicht-myeloablatives Konditionierungsschema plus oder minus TBI in Kombination mit Pferde-Anti-Thymozyten-Globulin (h-ATG) Immunsuppressionskonditionierung plus Sirolimus nach der Transplantation als toleranzinduzierendes Immunsuppressivum zur Verhinderung von GvHD zu verwenden.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
- Muss eine bestätigte genetische Diagnose von SCID (Gamma-c- oder JAK3-Mangel) durch Identifizierung einer Mutation in den verantwortlichen Genen oder durch den Nachweis eines Nichtnachweises von Gamma-c oder JAK3 in Immunblutzellen haben (wie im Fall von Patienten, die behandelt wurden aber jetzt nachlassende Immunität).
Muss entweder Hinweise auf eine nachlassende Immunität durch T-Zell-Analyse und / oder ausreichende Komplikationen durch die zugrunde liegende Krankheit haben, um eine Transplantation zu rechtfertigen, definiert als Erfüllung von mehr als oder gleich 1 der folgenden klinischen Kriterien:
i- Infektionen (ohne Weichtiere, Warzen oder mukokutane Candidiasis; siehe vii und viii unten): 3 signifikante neue oder chronisch aktive Infektionen während der 2 Jahre vor der Bewertung für die Aufnahme, wobei jede Infektion für ein Kriterium verantwortlich ist.
Infektionen sind definiert als objektives Anzeichen einer Infektion (Fieber >38,3 (unendlich) C [101 Grad F] oder Neutrophilie oder Schmerzen/Rötung/Schwellung oder radiologische/ultraschallbildgebende Hinweise oder typische Läsionen oder Histologie oder neuer schwerer Durchfall oder Husten mit Auswurf ). Zusätzlich zu einem oder mehreren dieser Anzeichen/Symptome einer möglichen Infektion muss mindestens 1 der folgenden Kriterien als Nachweis der Behandlungsabsicht des behandelnden Arztes für eine signifikante Infektion (a und b) oder als objektiver Hinweis für eine spezifische vorliegen Erreger der Infektion (c):
- Behandlung (nicht Prophylaxe) mit systemischen antibakteriellen, antimykotischen oder antiviralen Antibiotika für mindestens 14 Tage; ODER
- Krankenhausaufenthalt beliebiger Dauer wegen Infektion; ODER
- Isolierung eines Bakteriums, Pilzes oder Virus aus Biopsie, Hautläsion, Blut, Nasenspülung, Bronchoskopie, Zerebrospinalflüssigkeit oder Stuhl, die wahrscheinlich ein ätiologischer Erreger einer Infektion sind.
ii. Chronische Lungenerkrankung wie definiert durch:
- Bronchiektasen durch Röntgen-Computertomographie; ODER
- Lungenfunktionstest (PFT) Beweis für eine restriktive oder obstruktive Erkrankung, die weniger als oder gleich 60 % des für das Alter vorhergesagten Alters ist; ODER
- Pulsoximetrie kleiner oder gleich 94 % in Raumluft (wenn der Patient zu jung ist, um die Leistung von PFTs einzuhalten).
iii. Gastrointestinale Enteropathie:
- Durchfall-wässriger Stuhl mehr als oder gleich dreimal täglich (von mindestens 3 Monaten Dauer, der nicht das Ergebnis einer Infektion ist, wie in Kriterium # i. oben definiert); ODER
- Endoskopischer Nachweis (makroskopisch und histologisch) für Enteropathie (Endoskopie wird nur durchgeführt, wenn medizinisch indiziert); ODER
- Andere Anzeichen einer Enteropathie oder eines bakteriellen Überwucherungssyndroms, einschließlich mindestens einer der folgenden: Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen, abnormale D-Xylose-Resorption, abnormaler Wasserstoff-Atemtest oder Anzeichen einer Proteinverlust-Enteropathie (z oder häufige Gabe von intravenösem Gammaglobulin-Supplement, das erforderlich ist, um den IgG-Spiegel im Blut aufrechtzuerhalten).
iv. Schlechte Ernährung: Erfordert eine G-Sonde oder eine intravenöse Nahrungsergänzung, um das Gewicht oder die Ernährung zu halten.
v. Auto- oder Alloimmunität: Objektive körperliche Befunde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf mindestens einen der folgenden: Alopezie, schwere Hautausschläge, Uveitis, Gelenkschmerzen mit Rötung oder Schwellung oder Bewegungseinschränkung, die nicht auf eine Infektion zurückzuführen ist, Lupus-ähnliche Läsionen und Granulome (ausgenommen Auto- oder Alloimmun-Enteropathie, was Kriterium iii ist). Wo möglich und angemessen, wird die Diagnose durch Histopathologie oder eine andere diagnostische Modalität unterstützt.
vi. Nichtwachstum in der Höhe: weniger als oder gleich dem 3. Perzentil für das Alter.
vii. Haut Molluscum contagiosum ODER Warzen (dieses Kriterium ist erfüllt, wenn Molluscum aus mehr als oder gleich 10 Läsionen besteht oder mehr als oder gleich 2 Läsionen an jeder von zwei oder mehr weit voneinander entfernten anatomischen Stellen vorhanden sind; oder es mehr als oder gleich sind 3 Warzen an verschiedenen anatomischen Stellen gleichzeitig; oder der Patient hat sowohl Mollusken als auch Warzen).
VIII. Mukokutane Candidiasis (chronischer Mundsoor oder Candida-Ösophagitis oder intertriginöse Candida-Infektion oder Candida-Nagelinfektion; muss kulturell positiv sein, um dieses Kriterium zu erfüllen).
ix. Hypogammaglobulinämie: Erfordert eine regelmäßige IgG-Supplementierung.
- Alter 3-40 Jahre, einschließlich.
- Es muss ein 6/6 HLA-MRD-Transplantat verfügbar sein oder ein HLA-abgestimmtes, nicht verwandtes PBSC-Transplantat (10/10 oder 9/10 Fehlanpassung) oder mindestens 4/6 HLA-abgestimmtes Nabelschnurblutprodukt verfügbar sein (wenn die Nabelschnur Bluttransplantat weniger als 5,0 x 10(7) Zellen hat, muss ein zweites geeignetes 4/6- oder größeres Nabelschnurblutprodukt verfügbar sein).
- Nicht übereinstimmende MUD- und Nabelschnurbluttransplantate müssen einem HLA-Antikörpertest der Klasse I und II unterzogen werden, DSA sollte vermieden werden.
- Muss HIV-negativ sein.
- Muss in den ersten 3 Monaten nach der Transplantation innerhalb von 1 Stunde Fahrtzeit vom NIH bleiben können und ein Familienmitglied oder einen anderen designierten Begleiter haben, bei dem er während der Zeit nach der Transplantation bleiben kann.
- Muss einem geeigneten erwachsenen Verwandten oder Vormund gemäß NIH-200 NIH Advance Directive for Health Care and Medical Research Participation eine dauerhafte Vollmacht (DPA) für Entscheidungen im Gesundheitswesen vorlegen.
- Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate nach der Studie konsequent hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind:
a. Für Frauen:
ich. Kondome, männlich oder weiblich, mit oder ohne Spermizid;
ii. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid;
iii. Intrauterinpessar;
iv. Verhütungspillen oder -pflaster, Norplant, Depo-Provera oder andere von der FDA zugelassene Verhütungsmethoden;
v. Der Mann hat sich zuvor einer Vasektomie unterzogen.
b. Für Männer: Kondome oder andere Verhütungsmittel mit Partner.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder gleichwertiger Leistungsstatus von 3 oder mehr (siehe ECOG-Leistungsstatusrichtlinien, verfügbar unter https://ecog-acrin.
org/resources/ecog-performance-status).
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
- Transaminasen >5x Obergrenze des Normalwerts basierend auf der klinischen Situation des Patienten und nach Ermessen des Prüfarztes.
- Alkalische Phosphatase in der Leber > 10x Obergrenze des Normalwerts basierend auf der klinischen Situation des Patienten und nach Ermessen des Prüfarztes.
- Psychiatrische Störung oder geistiger Mangel, die so schwer ist, dass die Einhaltung der KMT-Behandlung unwahrscheinlich und/oder eine informierte Einwilligung unmöglich wird.
- Schwerwiegende erwartete Krankheit oder Organversagen, die mit dem Überleben von alloPBSC, MUD oder einer nicht verwandten Nabelschnurbluttransplantation nicht vereinbar sind.
- Unkontrollierte Anfallsleiden.
- Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes gegen die Teilnahme an dieser Studie spricht.
- Schwangere oder stillende Frauen.
EINSCHLUSS VON GEFÄHRDETEN TEILNEHMERN
Kinder: Kinder ab 3 Jahren können an dieser Studie teilnehmen, da die untersuchte Erkrankung Kinder betrifft und die Studie die Aussicht auf einen direkten Nutzen verspricht.
Schwangere und stillende Frauen: Schwangere Frauen sind von dieser Studie aufgrund von Risiken ausgeschlossen, die mit der Studienintervention und den Auswirkungen der Kombination von konditionierenden Medikamenten (h-ATG, Busulfan) und Ganzkörperbestrahlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus verbunden sind, einschließlich potenzieller teratogener oder abtreibende Wirkungen.
Wenn eine Studienteilnehmerin oder Partnerin eines männlichen Probanden schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, sollte die Teilnehmerin das Studienpersonal unverzüglich benachrichtigen. Eine Teilnehmerin, die schwanger wird, wird wie unten beschrieben von der Studie ausgeschlossen. Wenn eine Teilnehmerin oder ein Partner eines männlichen Teilnehmers schwanger wird, wird die Teilnehmerin Kontakt mit dem Studienteam aufnehmen, um das Ergebnis der Schwangerschaft zu dokumentieren.
Da bei gestillten Säuglingen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE besteht, das sekundär zu der Mutter ist, die sich der Studienintervention unterzieht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn sich die Mutter der Studienintervention unterzieht.
Entscheidungsbehinderte Erwachsene: Erwachsene, die nicht einwilligen können, kommen für die Aufnahme in dieses Protokoll in Frage, da sie dennoch klinisch von der Studie profitieren. Der Teilnehmer muss jedoch über einen Datenschutzbeauftragten verfügen, der seine Einwilligung erteilen kann. In ähnlicher Weise können eingeschriebene Teilnehmer, die während der Studienteilnahme nicht mehr in der Lage sind, eine fortlaufende Einwilligung zu erteilen, an der Studie teilnehmen. Die Risiken und Vorteile der Teilnahme für nicht einwilligungsfähige Erwachsene sollten mit denen identisch sein, die für weniger gefährdete Patienten beschrieben wurden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Aktiver Komparator: Gruppe 1
Patienten werden mit Ganzkörperbestrahlung (TBI) behandelt
|
Immunsuppressivum nach der Transplantation
Konditionierendes Medikament
Konditionierendes Medikament zur Unterdrückung des Immunsystems
Wird verwendet, um durch Chemotherapie verursachte Infektionen und neutropenisches Fieber zu verhindern
Konditionierung (nur Patienten in Gruppe 1 erhalten TBI)
|
Aktiver Komparator: Gruppe 2
Patienten werden nicht mit Ganzkörperbestrahlung (TBI) behandelt
|
Immunsuppressivum nach der Transplantation
Konditionierendes Medikament
Konditionierendes Medikament zur Unterdrückung des Immunsystems
Wird verwendet, um durch Chemotherapie verursachte Infektionen und neutropenisches Fieber zu verhindern
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Engraftment-Rate von > 80 %
Zeitfenster: sechs Monate und ein Jahr
|
Transplantationsrate von größer oder gleich 80 % der Patienten, die mit oder ohne TBI einen stabilen myeloischen Chimärismus von größer oder gleich 50 % erreichen.
|
sechs Monate und ein Jahr
|
Engraftment ohne Grad 3 GvHD
Zeitfenster: Tag 100 und ein Jahr
|
Ein Engraftment als solches sollte weder bei einer akuten GvHD Grad 3 oder höher an Tag 100 noch beim Auftreten einer ausgedehnten chronischen GvHD auftreten
|
Tag 100 und ein Jahr
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Transplantation von Spender-B-Zellen
Zeitfenster: ein Jahr nach der Transplantation
|
Spender-B-Zell-Transplantation von >50 % Spender-Chimärismus mit einer absoluten Anzahl von B-Zellen von >80 % der Untergrenze des Normalwerts erreichen
|
ein Jahr nach der Transplantation
|
Transplantation von Spender-T-Zellen
Zeitfenster: ein Jahr nach der Transplantation
|
Spender-T-Zell-Transplantation von mindestens 30 % des Spender-Chimärismus mit einer absoluten Anzahl von T-Zellen von mindestens 80 % der Untergrenze des Normalwerts erreichen
|
ein Jahr nach der Transplantation
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Elizabeth M Kang, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Säugling, Neugeborenes, Krankheiten
- Genetische Krankheiten, angeboren
- DNA-Reparatur-Mangel-Störungen
- Primäre Immunschwächekrankheiten
- Immunologische Mangelsyndrome
- Schwere kombinierte Immunschwäche
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Myeloablative Agonisten
- Antibakterielle Mittel
- Antibiotika, antineoplastische
- Antimykotika
- Sirolimus
- Busulfan
Andere Studien-ID-Nummern
- 200037
- 20-I-0037
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Sirolimus
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Brigham and Women's HospitalNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)AbgeschlossenLymphangioleiomyomatoseVereinigte Staaten
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