Eine Open-Label-Studie mit INV-1120 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Pembrolizumab bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den lokalen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Patienten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenentnahmen oder Analysen;
2. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein;
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
4. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, die unter oder nach einer Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die es keine Standardtherapie gibt;
5. Patienten mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten;
6. Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST v1.1. Tumorläsionen, die ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung bestrahlt wurden und anschließend eine dokumentierte Progression hatten, können als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn keine messbaren Läsionen vorhanden sind, die nicht bestrahlt wurden;
7. Patienten, deren Labordaten beim Screening die akzeptablen Kriterien für Knochenmark, Leberfunktion und Nierenfunktion erfüllen.
8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während des Screenings einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig (fruchtbar), es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Postmenopausale Frauen können eingeschlossen werden;

9. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode. Medizinisch akzeptable Verhütung umfasst:

   • Hormonelle Methoden (muss mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingeführt worden sein):
   • Barrieremethoden:
   • Abstinenz, definiert als Verzicht auf Geschlechtsverkehr
10. Männliche Patienten dürfen ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien spenden;
11. Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese (≤5 Jahre) oder aktueller Nachweis von Krebs, der sich histologisch von dem in der Studie untersuchten Krebs unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nicht-invasiven Blasentumoren oder kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom werden von der Dosiseskalation in Phase 1b ausgeschlossen;
2. Bekannte schwere Allergie gegen das Prüfpräparat oder Hilfsstoffe (mikrokristalline Zellulose);
3. Vorgeschichte einer schweren Autoimmunerkrankung (einschließlich signifikanter anhaltender immunvermittelter unerwünschter Ereignisse einer vorherigen immunonkologischen Therapie) oder einer Autoimmunerkrankung, die eine chronische systemische Kortikosteroidbehandlung in immunsuppressiven Dosen (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) erfordert;
4. Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen, die durch Operation, Operation plus Strahlentherapie oder Strahlentherapie allein behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung und ohne jegliche systemische Kortikosteroide für mindestens 4 Wochen davor Unterzeichnung der Einwilligung;
5. Anamnese (innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung) oder Anzeichen aktiver Infektionen (Grad ≥2);
6. Seropositiver Status für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Behandlung: Der Test auf seropositiven Status während des Screenings liegt im Ermessen des Prüfarztes bei Patienten ohne zuvor gemeldete Ergebnisse;
7. Anamnese oder Hinweise auf schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B. Erkrankungen oder chirurgische Eingriffe, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten aus dem Magen-Darm-Trakt.
8. Anamnese (≤6 Monate vor Beginn der Behandlung) oder Anzeichen einer der folgenden Erkrankungen: akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke;

9. Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Angeborenes langes QT-Syndrom;
   • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit Sinusarrhythmie oder chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet);
   • LVEF < 50 % von ECHO oder MUGA;
   • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie bekannte dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV;
10. Patienten mit QT-Intervall ≥470 ms bei Frauen und ≥450 ms bei Männern beim Screening unter Verwendung der Fridericia-Formel (bestimmt als Mittelwert von 3 QTcF-Werten aus dem dreifachen Screening-EKG, das mit angemessener Qualität erhalten wurde);
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
12. WOCBP und sexuell aktive, fruchtbare Männer mit WOCBP-Partnern, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft für mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studie zu vermeiden Arzneimittel;
13. Männlicher Patient, der plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen;
14. Nicht erholt von der Toxizität einer früheren Krebstherapie bis zum Ausgangswert oder Grad 1 (mit Ausnahme von Toxizitäten, die klinisch nicht signifikant sind, wie Alopezie, Hautverfärbung).
15. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation;
16. Verwendung eines systemischen Antikrebsmittels (außer Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH), Bisphosphonate und Denosumab) oder Prüfpräparats ≤ 28 Tage oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
17. Strahlentherapie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder wahrscheinlich, dass eine Strahlentherapie jederzeit bis zu den 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung erforderlich ist, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die auf Knochenläsionen beschränkt ist, die nicht das Ziel sind;
18. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Operation mit anhaltenden postoperativen Komplikationen);
19. Thrombozytentransfusion in der Anamnese ≤ 2 Wochen vor Behandlungsbeginn;
20. Patienten, die mit Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), Pegfilgrastim oder Filgrastim ≤ 3 Wochen vor dem Screening beginnen;
21. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen. Patienten, die eines dieser Medikamente abgesetzt haben, müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) durchlaufen.
22. Vorgeschichte der Anwendung von H2-Blockern (<24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie) und Protonenpumpenhemmern (<5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie).

23. Patienten mit kürzlich aufgetretener (innerhalb der letzten 12 Monate) Vorgeschichte oder Patienten, die derzeit wegen eines gastroösophagealen Ulkus behandelt werden.

    Die folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien gelten für Patienten, die in Phase 1b aufgenommen werden:

24. Die Behandlung wurde aufgrund eines immunvermittelten Grads 3 oder höher (irAE) von einem früheren Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf ein anderes stimulierendes oder koinhibitorisches Mittel gerichtet ist, abgebrochen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX40, CD137) (nur zur Dosiserweiterung).
25. Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung von Prüfpräparaten an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen.
26. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
27. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
28. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis.