Klinische Belastung durch Anämie bei entzündlichen Darmerkrankungen: Therapeutische Studie (RIDARTII)

Anämie ist die häufigste extraintestinale Manifestation entzündlicher Darmerkrankungen (IBD). Die meisten Fälle von Anämie bei CED sind auf Eisenmangel (IDA) und Entzündungsanämie (AI) zurückzuführen (Bergamaschi et al., 2010). Richtlinien der European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) legen nahe, dass mit einer Eisenergänzung begonnen werden sollte, wenn IDA vorliegt oder sogar bei Eisenmangel ohne Anämie (Dignass et al, 2015). Viele CED-Patienten mit IDA werden jedoch nicht richtig behandelt, wahrscheinlich aufgrund der Überzeugung, dass eine leichte bis mittelschwere Anämie keinen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten haben kann, dass eine orale Eisenergänzung die Krankheitsaktivität beeinträchtigen kann und dass parenteral Eisenverabreichung kann schwere Nebenwirkungen verursachen. In dieser Studie werden die Forscher drei Eisenergänzungsschemata (zwei iv-Eisenformulierungen und ein oraler Eisenintegrator) für die Behandlung von IDA bei Patienten mit IBD sowohl in Bezug auf Wirksamkeit als auch Sicherheit vergleichen. Die Teilnahme an der Studie ist mit keinen zusätzlichen Risiken für die Patienten verbunden. Tatsächlich erfordert die Studie keine zusätzlichen diagnostischen Verfahren, die über die hinausgehen, die normalerweise bei CED-Patienten durchgeführt werden, und die Medikamente, die in der Studie verwendet werden, werden bereits bei Patienten mit CED und IDA verwendet. Nach WHO-Kriterien (WHO Scientific Groupl, 1968) wird Anämie als Hb definiert

300 Probanden mit IDA und IBD werden in einer multizentrischen Studie rekrutiert und 1:1:1 auf die drei Eisenersatzarme randomisiert. Die erwartete Dauer der Teilnahme der Probanden an der Studie beträgt 24 Wochen für jeden Patienten, bestehend aus einer 8-wöchigen Behandlungsphase mit Nachsorgeuntersuchungen in den Wochen 4, 8, 12 und 24 nach Behandlungsbeginn.

Die Studienteilnehmer können an anderen Forschungsarbeiten, entweder Beobachtungs- oder Interventionsstudien, oder anderen Arzneimittelforschungen zur Behandlung von CED teilnehmen.

Eisengluconat und FCM sind für die Verwendung in Italien zugelassen und werden gemäß AIC verwendet. Eisengluconat wird Teil des normalen Krankenhausvorrats sein. FCM wird durch eine IG-IBD-Spende an die Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo erworben. Mikrosomiales Eisen ist eine Formulierung zur oralen Verabreichung, die in Italien als Eisenintegrator im Handel erhältlich ist; für die Studie wird es jedoch kostenlos von Pharmanutra S.r.l. zur Verfügung gestellt.

Begleittherapie Während der Studie ist keine andere Eisenergänzung erlaubt. Vitaminintegratoren, die Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin D oder Kalzium enthalten, sind erlaubt, ebenso wie jede andere Behandlung von IBD und verwandten Komorbiditäten; daher können Studienpatienten mit topischem und systemischem Mesalazin und Steroiden oder mit Immunsuppressoren (Azathioprin, Mercaptopurin, Cyclosporin, Methotrexat) und biologischen Immunmodulatoren (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) behandelt werden, die üblicherweise bei CED-Patienten verwendet werden; Schmerzmittel und Antibiotika (letztere entweder zur Behandlung von Infektionen oder zur Profilaxe) können ohne Einschränkungen verwendet werden.

Verfahren und Bewertungen Laborbewertungen können außerhalb der teilnehmenden Zentren durchgeführt und die Ergebnisse per Fax oder E-Mail an die Prüfärzte gesendet werden, die die Daten im eCRF registrieren. Die Ergebnismitteilung an das Studienteam muss so schnell wie möglich erfolgen.

Die Überprüfung der Sicherheit/unerwünschter Ereignisse (AE)/schwerwiegender UE (SAE) sowie die Überprüfung der Behandlungscompliance zu festgelegten Zeitpunkten werden bei jedem Besuch eingeschlossen. Diese wird gesondert in die Bewertungsliste aufgenommen.

Probandenregistrierung Probanden werden lokal registriert und mit einer Registrierungsnummer/einem Registrierungscode versehen. Diese Nummer bildet zusammen mit dem Zentrumscode den eindeutigen Patientenidentifikationscode. Nur die behandelnden Ärzte müssen den Patienten anhand des zugewiesenen Codes identifizieren können. Die Randomisierung wird vom Koordinatorzentrum durchgeführt.

Grundlegende Einschätzungen

Bei allen Patienten wird eine vollständige Anamnese erhoben und eine klinische Untersuchung durchgeführt. Folgende Datenpunkte sind aufzuzeichnen:

a) Gewicht in kg b) Geschlecht c) Alter (Geburtsjahr) d) Jede signifikante medizinische Vorgeschichte e) CDAI- und CAI-Krankheitsaktivitäts-Scores für CD bzw. UC f) Vollständiges Blutbild (einschließlich Blutplättchen und Differenzialzahl der weißen Blutkörperchen) g) Biochemische Reihen: einschließlich Kreatinin, Serumeisen, Transferrin, Serumferritin, C-reaktives Protein (PCR), Folsäure, Vitamin B12 und Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (dies sind obligatorische Tests; weitere biochemische Parameter, die für die Studie nützlich sind). werden im CRF angegeben) h) Tests auf HIV, HCV, HBsAg, QuantiFERON TB-2G (QuantiFERON ist bei Patienten, die zuvor wegen latenter oder aktiver TB behandelt wurden, gemäß dem lokalen Behandlungsstandard nicht erforderlich) i) IBDQ-Score, VAS-Bewertung der Müdigkeit J) Tatsächliche Behandlung k) Röntgenaufnahme des Brustkorbs l) Eine Blutprobe (zwei 1,5-ml-Serumfläschchen) wird entnommen und bei -20 °C gelagert.

Zeitpunkt der Beurteilungen Nachuntersuchungen werden in den Wochen 4, 8, 12 und 24 durchgeführt.

Folgende Daten sind zu erfassen:

1. Körperliche Untersuchung
2. Überprüfung der unerwünschten Ereignisse
3. Gewicht in kg

e) Vollblutbild f) Biochemische Serie g) IBDQ-Score, VAS-Bewertung der Müdigkeit h) Tatsächliche Behandlung i) Eine Blutprobe (zwei 1,5-ml-Serumfläschchen) wird bei den Nachsorgeuntersuchungen in Woche 8 entnommen und bei -20 gelagert ° C.

Langfristige Nachsorgeuntersuchungen Nach dem Ende der Studie werden die Patienten wie gewohnt hinsichtlich ihres Zustands nachuntersucht. Telefonanrufe werden verwendet, um Patienten zu kontaktieren, wenn Besuche oder Datenerfassungszeitpunkte versäumt werden; Wann immer die Datenerfassung unmöglich ist, wird der Patient als „lost to follow-up“ identifiziert.

Von den Patienten wird erwartet, dass sie nach ihrer Teilnahme an der Studie zum normalen Behandlungsstandard zurückkehren.

Testbeschränkungen

Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen, müssen für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Studie/letzten Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Das beinhaltet:

• Intrauterinpessar (IUP)
• Hormonbasierte Verhütung (Pille, Verhütungsspritze oder -implantat usw.)
• Barriereverhütung (Kondom und Verschlusskappe z.B. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid)
• Echte Abstinenz (sofern dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht)
• Männer sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden und müssen für die Dauer der Studie und für die Zeit danach nicht auf die Samenspende verzichten.

Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgt 4, 8, 12 und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung und basiert auf der Bestimmung des vollständigen Blutbildes. Weitere Informationen zu Laborparametern, Lebensqualität, klinischem Verlauf, Serum-Hepcidin und inflammatorischen Zytokinkonzentrationen werden bei den geplanten Nachsorgeuntersuchungen erhoben.

Datenanalyse Primärer Endpunkt: Die Ansprechrate wird zwischen den Gruppen mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Die kombinierten iv-Therapien werden mit der oralen Therapie auf dem Signifikanzniveau von 5,0 % verglichen. Der Unterschied in der Ansprechrate (iv-Therapien – orale Therapie) und das 95 %-Konfidenzintervall werden berechnet. Liegt die untere Grenze des Konfidenzintervalls für die Kursdifferenz über 15 %, Nichtunterlegenheitsgrenze, wird Nichtunterlegenheit geltend gemacht. Wenn insgesamt Nicht-Unterlegenheit gezeigt wird, werden 97,5 %-Konfidenzintervalle für die Differenz von oraler vs. jeder i.v. Regime und Nicht-Unterlegenheit werden wie oben bewertet. Schließlich, wenn Nicht-Unterlegenheit gegenüber dem kombinierten iv-Schema gezeigt wird, wird die Überlegenheit auf dem gleichen 5%-Niveau getestet.

Weitere paarweise Vergleiche werden unter Verwendung der Bonferroni-Korrektur durchgeführt und werden nur als beschreibend betrachtet.

Der primäre Endpunkt wird sowohl in der Behandlungsabsicht als auch in der Per-Protocol (PP)-Population analysiert. In einer nicht unterlegenen Umgebung. Die PP-Population repräsentiert die Primärpopulation.

Datenverarbeitung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen Alle Daten werden in ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) übertragen, das durch einen Patientencode identifiziert wird. Alle Studiendaten im eCRF werden aus den relevanten Quelldokumenten extrahiert und sind mit diesen konsistent. Die eCRFs werden vom Prüfarzt oder Beauftragten zeitnah ausgefüllt, datiert und elektronisch signiert. Der Prüfer bleibt für den Zeitpunkt, die Vollständigkeit und Genauigkeit der eCRF-Seiten verantwortlich. Der eCRF wird Studienkoordinatoren, Datenmanagern, Prüfärzten, Monitoren klinischer Studien, Auditoren und Inspektoren nach Bedarf zugänglich sein. Der Prüfarzt führt ein Logbuch mit der Patientenidentifikation und den zugewiesenen Codes in der Prüfarzt-Studienakte.

Die Remote-Dateneingabe wird von jedem Ermittler über die RedCap-Plattform durchgeführt. Eine Papierkopie des eCRF wird mit der Studienakte des Prüfarztes bereitgestellt.

Die Fernüberwachung der eCRF-Vollständigkeit und Inkongruenzen wird im klinischen Studienzentrum des koordinierenden Zentrums durchgeführt, und gegebenenfalls werden Anfragen an die Prüfärzte gerichtet.

Der Prüfer wird dem Studienkoordinationszentrum auch alle erforderlichen Hintergrundinformationen aus den Krankenakten nach Bedarf zur Verfügung stellen. Die Daten sollten innerhalb von 2 Monaten nach Abschluss des Patientenbesuchs in die Datenbank eingegeben werden.

Die Prüfärzte können Kopien des eCRF in den entsprechenden Abschnitten ihrer Prüfarztakte zusammen mit allen erforderlichen codierten Hintergrundinformationen aus den Krankenakten nach Bedarf aufbewahren.

Quelldaten Die Prüfer stimmen zu, Aufzeichnungen über alle teilnehmenden Patienten zu führen: ausreichende Informationen, um eCRFs, Krankenhausaufzeichnungen und -proben, alle unterzeichneten Einverständniserklärungen im Original und Kopien der CRFs, Patientenakten, Online-Testergebnisse, Probenprotokolle zu verknüpfen.

Data Safety Monitoring Board/Trial Steering Committee Die Studie wurde in Pavia von Prof. A. Di Sabatino, Dr. G. Bergamaschi und Prof. G.R. Corazza, von der Abteilung für Innere Medizin, und DR. C. Klersy, Servizio di Biometria, alle von der Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo; sie vertreten den Trial Steering Committee.

Zustimmung Die informierte Zustimmung entspricht GCP, lokalen behördlichen Anforderungen und gesetzlichen Anforderungen. Vor der Durchführung studienspezifischer Aktivitäten wird die informierte Zustimmung jedes Patienten oder des gesetzlich zulässigen Vertreters des Patienten eingeholt. Das verwendete Einverständniserklärungsformular und alle im Laufe dieser Studie vorgenommenen Änderungen werden dem REC vorgelegt. Der Prüfarzt behält das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung jedes Patienten.

Sollte ein Patient eine mündliche Übersetzung der Studiendokumentation durch einen lokal zugelassenen Dolmetscher/Übersetzer benötigen, liegt es in der Verantwortung des jeweiligen Prüfarztes, lokal zugelassene Übersetzer einzusetzen.

Alle neuen Informationen, die verfügbar werden und die Bereitschaft des Patienten beeinflussen könnten, weiterhin an der Studie teilzunehmen, werden dem Patienten so schnell wie möglich mitgeteilt. Dies kann entweder mündlich über das Telefon oder bei ihrem nächsten Besuch erfolgen (wenn Besuche nahe beieinander liegen).

Einhaltung gesetzlicher Vorschriften Die Studie begann nach Genehmigung durch die nationale zuständige Behörde und durch die Ethikkommissionen der teilnehmenden Zentren. Das Protokoll und die Durchführung der Studie entsprechen den Vorschriften für Humanarzneimittel (klinische Studien) von 2004.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit Geist und Wortlaut der Deklaration von Helsinki, den Bedingungen und Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis, dem Protokoll und den geltenden lokalen behördlichen Anforderungen und Gesetzen durchgeführt.

Sponsoring, Finanzen und Versicherung Die Studie hat von IG-IBD finanzielle Unterstützung für die Patientenversicherung, die Beschaffung von FCM und den Versand von FCM und mikrosomialem Eisen an die teilnehmenden Zentren erhalten. Mikrosomiales Eisen wird kostenlos von Pharmanutra S.r.l. zur Verfügung gestellt.