BRAF-V600-mutiertes Lungenkarzinom, behandelt mit der Kombination von Dabrafenib-Trametinib: eine retrospektive Bewertung (BLaDE)

Das braf-Gen (V Raf murine sarcoma viral oncogen homolog, long arm of Chromosom 7q3) kodiert für ein Protein (Serin/Threonin-Kinase), das den Signalweg RAS – RAF – MEK – ERK reguliert und eine wichtige Rolle bei den Proliferationsprozessen der Zelle spielt Überleben, Angiogenese, Zellinvasion und -migration.

Bei Aktivierung durch Mutationen phosphoryliert BRAF MEK, um Zellwachstum, -proliferation und -überleben zu fördern. Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) werden BRAF-Mutationen in 1-2 % der Fälle gefunden. BRAF-Mutationen werden durch Kinase-Aktivität und ihre Signalisierung über den Mitogen-aktivierten Kinase (MAPK)-Weg unterschieden. BRAF-V600-Mutationen, Klasse I, signalisieren als Monomere mit oder ohne aktiviertem RAS. BRAF-Nicht-V600 werden entweder als Klasse II klassifiziert, die als Dimmer signalisiert, wenn RAS aktiviert ist, oder als Klasse III mit eingeschränkter Kinaseaktivität, aber erhöhter MAPK-Signalwegsignalisierung. Die häufigste Mutation bei NSCLC (50 % der Fälle) ist die aktivierende V600E-Mutation (Glutamat/Valin-Substitution, Codon 600 von Exon 15) (andere Mutationen: G469A und D594G, jeweils 39 % und 11 % der Fälle). Eine Phase-II-Studie zeigte, dass die Dabrafenib-Trametinib-Kombination eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität in Bezug auf Ansprechrate, PFS bei Patienten mit einem NSCLC mit der BRAF-V600E-Mutation, vorbehandelt oder nicht, aufwies. In dieser multizentrischen, nicht randomisierten, unverblindeten Phase-II-Studie wurde eine Dabrafenib-Trametinib-Kombination an 59 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-mutiertem NSCLC im Stadium IV mit dokumentierter Progression nach mindestens einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie getestet. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 63,2 % (95 %-KI: 49,3 bis 75,6 %), das mediane PFS betrug 9,7 Monate (95 %-KI 6,9–19,6). In der Kohorte der zuvor unbehandelten (n=36) Patienten, die mit der Dabrafenib-Trametinib-Erstlinienkombination behandelt wurden, betrug die vom Prüfarzt bewertete bestätigte ORR 64 % (95 %-KI 46-79 %), das mediane vom Prüfarzt bewertete PFS betrug 10,9 Monate ( 95CI:7-16.6) und das 6-Monats-PFS betrug 72 % (53–84 %).

Bei der letzten ASCO-Konferenz 2020 wurden die Daten aktualisiert. In Kohorten von unbehandelten und vorbehandelten Patienten betrug die ORR 63,9 % (95 KI 46,2–79,2) und 68,4 % (95 KI 54,8; 80,1), medianes PFS 10,8 Monate (95 KI 7,0–14,5) und 10,2 Monate (95KI: 6,9–16,7). Das mediane OS betrug 17,3 Monate (95 % KI: 12,3–40,2; 3 Jahre OS: 40 %) und 18,2 Monate (95 % KI: 14,3–28,6; 3 Jahre OS: 33 %), wobei 14/36 bzw. 11/57 Patienten bei therapienaiven bzw. vorbehandelten Patienten am Leben waren.

Die Kombination Dabrafenib-Trametinib war seit 2017 in Europa zugelassen. Im Januar 2020 validierte der französische Transparenzausschuss seine mögliche Verwendung in der zweiten Linie in der derzeitigen Praxis nach Versagen einer ersten therapeutischen Linie (unabhängig von ihrer Art), jedoch nur für BRAF-V600E-Mutationen. Klinische Ergebnisdaten zu BRAF-mutierten V600-NSCLC-Patienten, die in der Routinepraxis mit einer Dabrafenib-Trametinib-Kombination behandelt werden, sind begrenzt, da es nur retrospektive Studien mit wenigen Patienten gibt.

Das Hauptziel dieser retrospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie ist es, die Merkmale und die Entwicklung von NSCLC-Patienten mit einer BRAF-V600-E-Mutation, die unabhängig von der Behandlungslinie mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib behandelt werden, in der realen Welt zu beschreiben. Außerdem wird diese retrospektive multizentrische Beobachtung die Merkmale, Behandlung und Entwicklung von NSCLC-Patienten mit einer BRAF-V600-Nicht-E-Mutation in der realen Welt beschreiben.