Tiragolumab plus Atezolizumab im Vergleich zu Atezolizumab bei der Behandlung von Melanompatienten im Stadium II, die nach der Resektion ctDNA-positiv sind

Einschlusskriterien für Schritt eins (Signatera-Assay-Entwicklung):

• Chirurgisch reseziertes und histologisch/pathologisch bestätigtes kutanes Melanom im Stadium II. Zwischen der endgültigen chirurgischen Resektion und der Randomisierung dürfen nicht mehr als 16 Wochen vergehen. Die Behandlung sollte erst nach vollständiger Wundheilung durch die Operation beginnen.
• Die Teilnehmer dürfen zuvor nicht über eine vollständige chirurgische Resektion hinaus wegen Melanomen behandelt worden sein.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).

Schritt eins (Signatera-Assay-Entwicklung) Ausschlusskriterien:

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Erkrankung oder bösartigen Erkrankung in situ (wie DCIS), eines Basalzellkarzinoms oder lokalisierter Plattenepithelkarzinome der Haut aufweist .
• Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab und Tiragolumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken

    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Aktive Tuberkulose.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAb) beim Screening.
• Positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening (es sei denn, es folgt ein negativer HCV-RNA-Test).
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test beim Screening. Bei klinischer Indikation sollte ein EBV-PCR-Test durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-TIGIT- und Anti-PD-L1-Antikörper.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit HIV sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahl beträgt < 350 Zellen/mcL oder sie hatten in den 12 Monaten vor der Registrierung eine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen.

Einschlusskriterien für Schritt zwei (Randomisierung und Behandlung):

• Positiver ctDNA-Test.

• Normale Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Lymphozytenzahl ≥ 500/mcL
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN oder direktes Bilirubin ≤ IULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x IULN; Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit müssen einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 3 x IULN haben
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • INR oder PT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Die Auswirkungen von Atezolizumab und Tiragolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme, für 90 Tage nach der letzten Tiragolumab-Dosis und ... zustimmen für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studie und 90 Tage nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien für Schritt zwei (Randomisierung und Behandlung):

• Schwanger und/oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-α [TNF-α]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder im Vorfeld des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben
  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.