Schweres Toxizitätsfreies Überleben nach akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter

Hintergrund:

Die akute lymphatische Leukämie im Kindesalter (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter und macht etwa 25 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus. Schrittweise Modifikationen der antileukämischen Therapie haben zu einem Anstieg der 5-Jahres-Überlebensraten von weniger als 30 % in den 1970er Jahren auf heute über 90 % geführt, wobei die wichtigsten Fortschritte in der individualisierten Risikostratifizierung der Patienten, der Intensivierung der antileukämischen Therapie und besser bestehen unterstützende Pflege.

Die Heilung hat jedoch ihren Preis, und Überlebende sind lebenslang einem erhöhten Risiko ausgesetzt, schwere und potenziell lebensbedrohliche behandlungsbedingte Spätfolgen zu entwickeln. Unter den Überlebenden wurde kürzlich berichtet, dass die kumulative Inzidenz von schweren, behindernden, lebensbedrohlichen oder tödlichen chronischen Gesundheitszuständen 20 Jahre nach der ALL-Diagnose bei 21,1 % liegt, was erheblich ist, nicht zuletzt wenn man die Spitzeninzidenz von ALL im Kindesalter um die herum berücksichtigt Alter von 3 Jahren, was bedeutet, dass viele 20-jährige Überlebende junge Erwachsene sind. Daher ist ein Fokus auf langfristige gesundheitliche Folgen relevanter denn je.

Traditionelle Krebs-Ergebnismaße bestehen aus dem Gesamtüberleben (OS) und dem ereignisfreien Überleben (EFS), aber für Krebsarten mit hohen Überlebensraten, wie bei der ALL im Kindesalter, werden diese traditionellen Ergebnismaße unzureichend, da sie die Last der Therapie umgehen, von Bedeutung für eine wachsende Zahl von Überlebenden.

Langzeittoxizitäten sind für die Bewertung der Behandlungsergebnisse relevant, aber das Fehlen einer international standardisierten Erfassung und Berichterstattung von Spätfolgen ist ein Hindernis.

Um dies anzugehen, hat eine internationale Zusammenarbeit von ALL-Konsortien in Europa, den USA, Asien und Australien ein Projekt initiiert, das darauf abzielt, die objektiv schwerwiegendsten Toxizitäten nach einer ALL-Behandlung zu priorisieren und zu definieren. Diese Arbeit führte zu Konsensdefinitionen von 21 schweren Gesundheitszuständen, die als schwere Toxizitäten (ST) bezeichnet werden, die jeweils als inakzeptabler Preis für eine Heilung angesehen werden könnten und vorgeschlagen werden, in die Bewertung des Behandlungsergebnisses als schweres Toxizitätsfreies Überleben (STFS) integriert zu werden. Die 21 Erkrankungen gelten als so schwerwiegend, dass die ALL-Behandlung wahrscheinlich modifiziert worden wäre, wenn die Toxizität vorhersagbar gewesen wäre. Beispiele hierfür sind schwere Herzinsuffizienz, Hirnschäden und chronische Lungenerkrankungen Schritt ist, das Konzept an realen Daten zu testen. Es wird erwartet, fünf Jahre nach der ALL-Diagnose eine kumulierte ST-Inzidenz von 3–5 % zu finden, jedoch wurden diese Zustände vorher nicht systematisch untersucht.

Mit dieser internationalen Studie wollen die Forscher die Prävalenz schwerer Toxizitäten in 5 großen Kohorten von ALL-Patienten im Kindesalter aus Europa, den USA und Australien bewerten. Obwohl OS und EFS ähnlich sind, gehen die Forscher davon aus, dass sich die Profile der schweren Toxizität zwischen den Kohorten unterscheiden, was möglicherweise die Verwendung und Dosisintensität von Steroiden, Chemotherapie, Strahlentherapie und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen widerspiegelt. Der Vergleich der Prävalenz und der Muster schwerer Toxizitäten über verschiedene Behandlungsprotokolle hinweg wird möglicherweise modifizierbare behandlungsbezogene Faktoren aufzeigen, die mit dem Risiko einzelner und/oder mehrerer schwerer Toxizitäten verbunden sind.

Bemerkenswert ist, dass die Gesamtlebensqualität des einzelnen Überlebenden eine komplexe Kombination aus physiologischen, psychosozialen und sozioökonomischen Faktoren widerspiegelt, die nicht vom STFS-Konzept umfasst sind und eher als erster Schritt zur Integration von Behandlungsfolgen in die Bewertung des Krebsergebnisses angesehen werden sollten. Eine weltweite Entscheidung, schwere Toxizität routinemäßig zu melden, ist für ein umfassenderes Wissen über Spätfolgen unerlässlich, was die zukünftige Forschung zu verbesserten Behandlungsstrategien führen kann, die darauf abzielen, Toxizitäten zu reduzieren und dadurch die Lebensqualität zu verbessern, ohne die Heilung zu beeinträchtigen.

Hypothese:

1. 5 % der ALL-Überlebenden im Kindesalter leben mit mindestens einer schweren Toxizität
2. Das Muster und die Prävalenz schwerer Toxizitäten unterscheiden sich zwischen den gegenwärtigen Behandlungsprotokollen, was möglicherweise die Verwendung und Dosisintensität von Steroiden (Dexamethason und/oder Prednison), Chemotherapie, Strahlentherapie und hämatopoetische Stammzelltransplantation widerspiegelt.

Ziele:

Die allgemeinen Ziele dieser Studie sind:

1. Bewertung der Prävalenz und kumulativen Belastung schwerer Toxizitäten bei ALL-Patienten im Kindesalter in 5 internationalen Kohorten
2. Vergleich der Prävalenz und Muster schwerer Toxizitäten bei ALL-Patienten im Kindesalter über aktuelle Behandlungsprotokolle in Europa, den USA und Australien hinweg

Ergebnis:

Das Auftreten der Zustände, die den 21 schweren Toxizitäten entsprechen, wird für jeden Patienten zusammen mit konkurrierenden Ereignissen (resistente Krankheit, Rückfall, Tod) und den entsprechenden Daten innerhalb von fünf Jahren nach der ALL-Diagnose registriert. Immer wenn ein Zustand vorliegt, der den 21 schweren Toxizitäten entspricht, werden 4-5 zusätzliche Fragen gestellt:

• War der Zustand vor der ALL-Diagnose vorhanden?
• Wann ist der Zustand aufgetreten?
• Ist der Zustand noch vorhanden?
• Wenn nein, wann war die Erkrankung nicht mehr vorhanden?

Die 21 schweren Toxizitäten umfassen die folgenden Zustände:

• Schwerhörigkeit
• Blindheit
• Herzfehler
• Arrhythmie
• Koronare Herzkrankheit
• Herzklappenerkrankung
• Magen-Darm-Versagen
• Leberversagen
• Insulinabhängiger Diabetes
• Nierenversagen
• Lungenversagen
• Osteonekrose
• Amputation und körperliche Deformation
• Kognitive Dysfunktion
• Krampfanfälle
• Psychiatrische Erkrankung
• Paralytische, neuropathische, myopathische oder Bewegungsstörungen
• Stimmbandlähmung
• Zytopenie
• Immunschwäche
• Zweite bösartige Neubildung und gutartiger ZNS-Tumor

Datenerfassung:

Daten können aus der Überprüfung medizinischer Diagramme oder aus bestehenden Datenbanken oder einer Kombination aus beidem gesammelt werden. Die Methode der Datenerfassung variiert zwischen den Zentren je nach Grad der bereits bestehenden Toxizitätsregistrierung und der aktuellen Nutzung von Datenbanken.

Die Kliniker können die Daten in eine Online-Datenbank (Fallberichtsformular in REDCap) oder in eine passwortgeschützte Excel-Tabelle eingeben, die an den Hauptforscher übermittelt wird.

Die Arbeitsbelastung für die Kliniker hängt vom Grad der bereits bestehenden Registrierung der angegebenen Bedingungen ab und kann zwischen Zentren und Ländern variieren. Bei Überlebenden, die sich noch in der Nachsorge befinden, wissen die Kliniker, ob die ST-Bedingungen zutreffen oder nicht. Für Überlebende, die nicht mehr weiterverfolgt werden, haben viele Zentren Zusammenfassungen und/oder Überlebenspässe erstellt, die die angeforderten Daten enthalten sollten. Die Datenerhebung kann auf Nachsorgezentren verteilt werden, wodurch der Aufwand für den einzelnen Beitragenden reduziert wird.

Die 21 Toxizitäten umfassen schwerwiegende und genau definierte Zustände, daher wird erwartet, dass die Registrierung für einen einzelnen Überlebenden kurz sein wird, da die angeforderten Daten leicht identifizierbar oder verwerfbar sein werden.

Datenanalyse:

Die Ermittler bewerten die Zeit bis zum ersten Auftreten einer schweren Toxizität oder des Todes, dargestellt als kumulative Inzidenz schwerer Toxizitäten, die auch als STFS-Wahrscheinlichkeit als Funktion der Zeit seit der Diagnose dargestellt werden kann. Die Ermittler werden STs auch als zusätzliche Ereignisse betrachten, die das traditionelle Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie Überleben (EFS) in einem zusammengesetzten Endpunkt als ST-EFS erweitern. Die kumulative Wahrscheinlichkeit des zusammengesetzten Endpunkts wird mit dem Kaplan-Meyer-Schätzer geschätzt.

Zur Schätzung der kumulativen Krankheitslast wird die Methode der mittleren kumulativen Zählung (MCC) verwendet. MCC befasst sich mit dem Auftreten multipler und/oder wiederkehrender STs und beschreibt die mittlere kumulative Anzahl von STs, die in einem bestimmten Intervall nach der Diagnose auftreten.

Ethik:

Alle angeforderten Daten betreffen die Toxizitätsregistrierung im Protokollzeitraum (innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose). Jede Studiengruppe ist dafür verantwortlich, die entsprechenden lokalen Genehmigungen einzuholen. Die Toxizitätsregistrierung im Protokollzeitraum ist bereits in den Studienzielen des NOPHO ALL2008-Protokolls enthalten.

Perspektiven:

Das ST-Konzept wurde mit ALL als Modellkrankheit entwickelt, aber die Strategie kann auf jeden Krebstyp angewendet werden, wobei die Berechtigung der Strategie betont wird. Insbesondere bei hohen Heilungsraten und bei Krebserkrankungen im Kindesalter mit hoher Lebenserwartung ist ein Fokus auf langfristige Nebenwirkungen von höchster Relevanz. Darüber hinaus ermöglicht die Bewertung der objektiv schwerwiegendsten Toxizitäten nach einer Krebsbehandlung die zukünftige Forschung, um Risikofaktoren zu bestimmen und präventive Interventionen, relevante Screenings und frühzeitige, gezielte Behandlungen zu erleichtern, um ein besseres Leben nach einer Krebserkrankung zu gewährleisten