HACI kombiniert mit Durvalumab, Tremelimumab und Bevacizumab als Erstlinientherapie bei inoperablem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Legen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) vor, die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter unterzeichnet und datiert ist, bevor Sie forschungsspezifische Verfahren, Probenahmen und Analysen durchführen, die im Protokoll festgelegt sind.
2. Legen Sie vor der Entnahme genetischer Analyseproben (optional) eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung für die genetische Forschung vor.
3. Zum Zeitpunkt des Screenings sollte das Alter ≥ 18 Jahre sein. Für Patienten unter 20 Jahren, die in China eingeschrieben sind, sollte eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten und seines gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.
4. Basierend auf den histopathologischen Ergebnissen des Tumorgewebes wurde bei einem Patienten ein hepatozelluläres Karzinom im Stadium C mit der Komplikation Pfortadertumorthrombus BCLC und Pfortadertumorthrombus Typ I bis III diagnostiziert. (Chengs Klassifizierung weist darauf hin, dass sich der Tumorthrombus hauptsächlich auf der Ebene des Lebersegments (sekundärer Zweig der Pfortader) befindet. Typ II bezieht sich auf die Ausbreitung von Krebsthromben, die in den linken oder rechten Zweig der Pfortader (primärer Zweig der Pfortader) eindringen Typ III bezieht sich auf einen Krebsthrombus, der in die Hauptportalvene eindringt; Typ IV bezieht sich auf einen Tumorthrombus, der in die obere Mesenterialvene oder die untere Hohlvene eindringt.
5. In der Ausgangsbildgebung des Brustkorbs, des Bauches und des Beckens wurden keine Hinweise auf extrahepatische Erkrankungen gefunden
6. Die Krankheit ist nicht für eine radikale Operation, Transplantation oder radikale Ablation geeignet
7. Die Krankheit muss für eine TACE- und HAIC-Behandlung geeignet sein, und es wird erwartet, dass die TACE-Behandlung lokaler Läsionen innerhalb von 16 Wochen nicht mehr als viermal erfolgt [DEB-TACE]
8. Die Einstufung der Leberfunktion nach Child Pugh ist Grad A, der körperliche Fitnesswert der Eastern Oncology Collaborative Group (ECOG) betrug 0 oder 1
9. Patienten mit HBV-Infektion [mit positivem Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBcAb)] und nachweisbarer HBV-DNA (≥ 10 IE/ml oder höher als die Nachweisgrenze gemäß dem lokalen experimentellen Standard). ) müssen vor der Einschreibung eine antivirale Behandlung gemäß der institutionellen Diagnose- und Behandlungsroutine erhalten, um eine angemessene Virussuppression (HBV-DNA ≤ 2000 IE/ml) sicherzustellen. Die Patienten müssen während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine antivirale Behandlung aufrechterhalten. Für Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc) sind, aber keine HBV-DNA nachgewiesen haben (<10 IU/ml oder unter der Nachweisgrenze der örtlichen Laborstandards), ist vor der Einschreibung keine antivirale Behandlung erforderlich. Diese Patienten müssen die HBV-DNA-Spiegel während jedes Behandlungszyklus überwachen. Sobald die HBV-DNA getestet ist (≥ 10 IU/ml oder unter der Nachweisgrenze der örtlichen Laborstandards), beginnt die antivirale Behandlung. Patienten, die HBV-DNA nachweisen können, müssen während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit der antiviralen Therapie beginnen und diese aufrechterhalten.
10. Gemäß den folgenden mRECIST-Kriterien ist mindestens eine messbare intrahepatische Läsion für eine wiederholte Bewertung geeignet: In intravenösen kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans zeigt die Leberläsion typische Merkmale von HCC, nämlich Gefäßanreicherung in der arteriellen Phase, in der venösen Phase oder in der verzögerten Phase verschwindet schnell im nicht-nekrotischen Teil zu Studienbeginn (arterielle Phase-IV-Kontrastmittelverstärkung) und sein längster Durchmesser kann mit ≥ 10 mm genau gemessen werden

11. Die Definition einer guten Organ- und Knochenmarkfunktion lautet wie folgt. Innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der ersten Dosis können die Standards „a“, „b“, „c“ und „f“ nicht durch Bluttransfusionen, Infusionen oder unterstützende Therapien wie Wachstumsfaktoren erreicht werden

    1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µL
    3. Thrombozytenzahl ≥ 75000/μL
    4. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN
    6. Albumin ≥ 2,8 g/dl
    7. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,6
    8. 2+ oder niedrigerer Wert des Urinteststreifens
    9. Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance-Rate (CL) ≥ 30 ml/min und messen Sie den männlichen Kreatinin-CL = Gewicht (kg) mithilfe des Cockcroft-Fehlers (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder des 24-Stunden-Urin-Kreatinin-CL × (140 Alter) (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dl) weiblich: Kreatinin CL = Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85 (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dl)
12. Muss eine erwartete Lebensdauer von mindestens 12 Wochen haben
13. Gewicht>30 kg
14. Keine Geschlechterbeschränkung

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder eines nephrotischen Syndroms
2. Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit klinischer Bedeutung
3. Innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Randomisierung kam es zu schweren traumatischen Verletzungen
4. Bekannte genetische Faktoren für Blutungen oder Thrombosen; Alle früheren oder aktuellen Hinweise, die auf eine Blutungsneigung hinweisen
5. Eine systematische gerinnungshemmende Therapie ist zulässig, mit Ausnahme von Vitamin-K-Antagonisten
6. Vorgeschichte arterieller Embolien, einschließlich Schlaganfall oder Myokardinfarkt
7. Patienten mit nicht verheilten Wunden, aktiven Geschwüren oder Frakturen. Granulationswunden im zweiten Heilungsstadium erfüllen die Einschlusskriterien, sofern beim Patienten keine Hinweise auf oberflächliche Risse oder Infektionen vorliegen, eine Wunduntersuchung ist jedoch alle 3 Wochen erforderlich
8. Bauchwandfistel oder Magen-Darm-Perforation, refraktäres, nicht geheiltes Magengeschwür oder aktive Magen-Darm-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
9. Patienten, die sich in den letzten 28 Tagen einer Operation unterzogen haben (diagnostische Biopsie ist akzeptabel)
10. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, mit oder ohne Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten. Patienten, bei denen zum ersten Mal ein Anstieg des Blutdrucks (BP) auftritt, können aufgenommen werden, wenn die Einnahme oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ihren Blutdruck auf die Einschlusskriterien senken kann.
11. Diagnostiziertes fibrolaminäres HCC, sarkomatöses HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
12. Sie haben in den letzten 12 Monaten eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder benötigen Medikamente zur Vorbeugung oder Kontrolle einer Enzephalopathie (z. B. die Verwendung von Lactulose, Rifaximin usw. bei hepatischer Enzephalopathie).
13. In der Bildgebung des Basis-/Qualifikationstests wurde eine große Pfortaderthrombose beobachtet, und Patienten mit Typ-IV-Eingriffen wurden ausgeschlossen
14. Patienten mit infiltrativem HCC
15. Sie haben eine Vorgeschichte homologer Organtransplantationen

16. Aktive oder zuvor registrierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [wie Kolitis oder Morbus Krohn], Divertikulitis [außer Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [wie granulomatöse Vaskulitis, Morbus Gray, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis und Uveitis]). Von diesem Standard gibt es folgende Ausnahmen:

    • Patienten mit Vitiligo oder Haarausfall
    • Patienten mit stabiler Hypothyreose nach einer Hormonersatztherapie (z. B. nach Hashimoto-Thyreoiditis) Jeder Patient mit chronischen Hauterkrankungen, der keine systemische Behandlung benötigt
    • Patienten ohne aktive Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Forschungsarzt. Patienten mit Zöliakie, die ausschließlich durch die Ernährung kontrolliert werden können
17. Unkontrollierte Komplikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion (außer dem oben genannten HBV oder HCV), symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierbarer Diabetes, unkontrollierbarer Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierbare Arrhythmie, aktive ILD, schwere chronische GI-Erkrankung mit Durchfall oder unter einer Erkrankung leiden, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken kann. Psychische Erkrankungen/soziale Probleme, die das Risiko für Nebenwirkungen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

18. Anamnese anderer primärer bösartiger Tumoren, mit Ausnahme der folgenden Situationen: Bösartige Tumoren, die zum Zweck der Heilung behandelt wurden und bei denen in den letzten 5 Jahren vor der ersten Verabreichung von IP keine aktiven Erkrankungen bekannt waren, mit einem geringen potenziellen Risiko eines erneuten Auftretens

    - Vollständig behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartiger lentiginöser Nävus ohne Anzeichen einer Krankheit. Vollständig behandelter In-situ-Krebs ohne Anzeichen einer Krankheit

19. Vorgeschichte von Hirnhautkrebs
20. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
21. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und bildgebender Untersuchungsergebnisse sowie Tuberkulosetests gemäß lokalen klinischen Standards) oder humanes Immundefizienzvirus (HIV 1/2-Antikörper positiv)
22. Patienten, die gleichzeitig mit HBV und HCV infiziert sind oder gleichzeitig mit HBV und dem Hepatitis-D-Virus (HDV) infiziert sind. (HBV-Infektion bezieht sich auf das Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb und nachweisbarer HBV-DNA ≥ 10 IU/ml oder entsprechend der Nachweisgrenze lokaler Laborstandards; HCV-positive Infektion bezieht sich auf nachweisbare HCV-RNA; HDV-positive Infektion bezieht sich auf das Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörper.)
23. Mit Ausnahme von Haarausfall, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien angegeben sind, alle nicht gelinderten NCI (National Cancer Institute) CTCAE v5.0 ≥ Level 2-Ereignisse, die durch eine frühere Krebsbehandlung verursacht wurden
24. Es ist bekannt, dass es auf ein Prüfpräparat oder einen seiner Hilfsstoffe allergische oder überempfindliche Reaktionen hervorruft
25. Sie haben eine Vorgeschichte von allogener Knochenmarktransplantation und aktiver chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung
26. Sie haben vor der ersten Verabreichung von IP eine Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Behandlung erhalten
27. Zuvor erhaltene TACE (Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation), TAE (Transkatheter-Arterien-Embolisation) oder TARE (Transkatheter-Arterien-Radioembolisation)
28. Hatte zuvor eine systemische Krebsbehandlung gegen HCC erhalten
29. IP wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff geimpft. Hinweis: Bei der Registrierung ist es Patienten nicht gestattet, während der IP-Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten IP-Verabreichung abgeschwächte Lebendimpfstoffe zu erhalten.

30. Derzeit immunsuppressive Medikamente einnehmen oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IP-Dosis einnehmen. Für diesen Standard gelten folgende Ausnahmen:

    - Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Injektion von Steroiden (z. B. intraartikuläre Injektion) Ganzkörper-Kortikosteroidtherapie mit nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einer entsprechenden physiologischen Dosis als vorbeugende Anwendung von Steroidhormonen bei Überempfindlichkeitsreaktionen ( wie CT-Scan, Medikamente vor der Behandlung)

31. Zuvor in dieser Studie IP-Zuteilung erhalten
32. Nehmen Sie gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich bei der Studie um eine klinische Beobachtungsstudie (ohne Intervention) oder während der Nachbeobachtungszeit einer Interventionsstudie
33. Vor der Randomisierung oder Behandlung hatten die Teilnehmer unabhängig von der Behandlungsgruppenzuordnung zuvor an klinischen Studien zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren teilgenommen.
34. Vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung von IP sind schwangere oder stillende Patientinnen oder männliche oder weibliche Patienten mit Fruchtbarkeit nicht bereit, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Abhängig vom bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten ist Abstinenz während der Behandlung und Abstinenz eine akzeptable Verhütungsmaßnahme.
35. Patienten, bei denen es nach Einschätzung des Forschers unwahrscheinlich ist, dass sie die Forschungsschritte, Einschränkungen und Anforderungen einhalten, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen.