5. PROMOTOR

APÉNDICE
5.0 Gestión de la calidad

El patrocinador debe implementar un sistema para administrar la calidad en todas las etapas del proceso de prueba.

Los patrocinadores deben centrarse en las actividades de prueba esenciales para garantizar la protección del sujeto humano y la fiabilidad de los resultados de la prueba. La gestión de la calidad incluye el diseño de protocolos eficientes de ensayos clínicos, herramientas y procedimientos para la recolección y procesamiento de datos, así como la recopilación de información que es esencial para la toma de decisiones.

Los métodos utilizados para asegurar y controlar la calidad de la prueba deben ser proporcionales a los riesgos inherentes a la prueba y la importancia de la información recopilada. El patrocinador debe asegurarse de que todos los aspectos del ensayo sean factibles operativamente y deben evitar la complejidad, los procedimientos y la recopilación de datos innecesarios. Los protocolos, formularios de informes de casos y otros documentos operativos deben ser claros, concisos y coherentes.

El sistema de gestión de la calidad debe utilizar un enfoque basado en el riesgo como se describe a continuación.

5.0.1 Proceso crítico e identificación de datos

Durante el desarrollo del protocolo, el patrocinador debe identificar aquellos procesos y datos que son críticos para garantizar la protección del sujeto humano y la confiabilidad de los resultados del ensayo.

5.0.2 Identificación de riesgos

El patrocinador debe identificar los riesgos para los procesos y datos de ensayos críticos. Los riesgos deben considerarse tanto a nivel del sistema (por ejemplo, procedimientos operativos estándar, sistemas computarizados, personal) como a nivel de ensayos clínicos (por ejemplo, diseño del ensayo, recopilación de datos, proceso de consentimiento informado).

5.0.3 Evaluación de riesgos

El patrocinador debe evaluar los riesgos identificados, comparándolos con los controles de riesgos existentes considerando:
(a) La probabilidad de que se produzcan errores. (b) La medida en que dichos errores serían detectables. c) El impacto de tales errores en la protección de sujetos humanos y la confiabilidad de los resultados de los ensayos.

5.0.4 Control de riesgos

El patrocinador debe decidir qué riesgos reducir y qué riesgos aceptar. El enfoque utilizado para reducir el riesgo a un nivel aceptable debe ser proporcional a la importancia del riesgo. Las actividades de reducción de riesgos pueden incorporarse en el diseño y la implementación del protocolo, los planes de monitoreo, los acuerdos entre las partes que definen roles y responsabilidades, las salvaguardas sistemáticas para garantizar el cumplimiento de los procedimientos operativos estándar y la capacitación en procesos y procedimientos.

Deben establecerse límites de tolerancia de calidad predefinidos, teniendo en cuenta las características médicas y estadísticas de las variables, así como el diseño estadístico del ensayo, para identificar problemas sistemáticos que puedan afectar la seguridad del sujeto o la fiabilidad de los resultados del ensayo. La detección de desviaciones de los límites de tolerancia de calidad predefinidos debe desencadenar una evaluación para determinar si se necesita acción.

5.0.5 Comunicación de riesgos

El patrocinador debe documentar las actividades de gestión de calidad. El patrocinador debe comunicar las actividades de gestión de la calidad a quienes participan o se ven afectados por dichas actividades, para facilitar la revisión del riesgo y la mejora continua durante la ejecución del ensayo clínico.

5.0.6 Revisión de riesgos

El patrocinador debe revisar periódicamente las medidas de control de riesgos para determinar si las actividades de gestión de la calidad implementadas siguen siendo efectivas y relevantes, teniendo en cuenta el conocimiento y la experiencia emergentes.

5.0.7 Informes de riesgos

El patrocinador debe describir el enfoque de gestión de calidad implementado en el ensayo y resumir las desviaciones importantes de los límites de tolerancia de calidad predefinidos y las medidas correctivas tomadas en el informe del estudio clínico (ICH E3, Sección 9.6 Garantía de calidad de datos).

5.1 Control y Garantia de Calidad

5.1.1 El promotor es el responsable de poner en marcha y mantener un sistema de control y garantia de calidad con procedimientos normalizados de trabajo (PNT) escritos a fin de asegurar que los ensayos sean realizados y los datos sean generados, documentados (registrados) y comunicados de acuerdo con el protocolo, la BPC y la normativa vigente.

5.1.2 El promotor es el responsable de llegar a un acuerdo con todas las partes implicadas que asegure el acceso directo (vease 1.2.1) a todos los centros del ensayo, a todos los datos/documentos originales y los informes necesarios para garantizar la monitorizacion y auditoria por parte del promotor y las inspecciones por parte de las autoridades nacionales y extranjeras.

5.1.3 Se debera aplicar un control de calidad en cada fase del manejo de datos para asegurar que todos ellos son fiables y que han sido procesados de forma correcta.

5.1.4 Los acuerdos realizados entre el promotor, el investigador/institucion o cualquier otra parte implicada en el ensayo clinico deberan constar por escrito, como parte del protocolo o en un acuerdo aparte.

5.2 Organizacion de Investigacion por Contrato (CRO)

5.2.1 Un promotor puede transferir alguna o todas las obligaciones y funciones relacionadas con el ensayo a una CRO, pero la ultima responsabilidad sobre la calidad e integridad de los datos del ensayo siempre recae en el promotor. La CRO debera implementar la garantia y el control de calidad.

5.2.2 Se debera especificar por escrito cualquier obligacion o funcion relacionada con el ensayo que este transferida y asumida por una CRO.

APÉNDICE

El patrocinador debe garantizar la supervisión de los deberes y funciones relacionados con el ensayo que se llevan a cabo en su nombre, incluidos los deberes y funciones relacionados con el ensayo que son subcontratados a otra parte por los CRO contratados por el patrocinador.

5.2.3 Cualquier obligacion o funcion relacionada con el ensayo que no sea transferida y, asumida por una CRO de forma especifica, es responsabilidad del promotor.

5.2.4 Todas las referencias que se hacen al promotor en esta guia se deberan aplicar tambien a la CRO cuando asuma las obligaciones y funciones relacionadas con el ensayo de un promotor.

5.3 Pericia Medica

El promotor debera designar el personal medico debidamente cualificado que estara facilmente disponible para aconsejar sobre las cuestiones o problemas medicos relacionados con el ensayo. Si es preciso se pueden nombrar, con este proposito, especialistas externos.

5.4 Diseno del Ensayo

5.4.1 El promotor utilizara personas debidamente cualificadas (p.e. bioestadisticos, farmacologos clinicos y medicos), cuando proceda, durante todos los estadios del ensayo, desde el diseno del protocolo y el cuaderno de recogida de datos asi como el plan de analisis, hasta el analisis y la preparacion de los informes intermedios y finales del ensayo clinico.

5.4.2 Como guia adicional para la realizacion del Protocolo del Ensayo Clinico y Modificaciones al Protocolo vease el punto 6 (Guia de la ICH sobre la Estructura y Contenido de los informes de Estudios Clinicos y otras guias ICH apropiadas para el diseno protocolo y realizacion del ensayo.)

5.5 Direccion del Ensayo, Manejo de Datos y Preparacion de Documentos

5.5.1 El promotor se debera valer de personas debidamente cualificadas para supervisar la realizacion global del ensayo, manejar y verificar los datos, realizar los analisis estadisticos y preparar los informes del ensayo.

5.5.2 El promotor puede establecer un comite independiente de monitorizacion de datos (CIMD) a fin de evaluar el desarrollo de un ensayo clinico, incluyendo el analisis periodico de los datos de seguridad y las variables criticas de eficacia con el objeto de recomendar al promotor la conveniencia de continuar, modificar o detener un ensayo. Dicho Comite debera tener procedimientos normalizados de trabajo por escrito y conservar las actas de todas sus reuniones.

5.5.3 Cuando en el ensayo se procesen datos electronicos del ensayo y/o se utilicen sistemas informaticos electronicos remotos, el promotor debera:
(a) Asegurar y documentar que el sistema de procesamiento de datos electronicos se ajusta a los requisitos establecidos por el promotor en cuanto a la integridad, exactitud, fiabilidad y consistencia del proceso (es decir, validacion)

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El patrocinador debe basar su enfoque para la validación de dichos sistemas en una evaluación de riesgos que tome en consideración el uso previsto del sistema y el potencial del sistema para afectar la protección de sujetos humanos y la confiabilidad de los resultados de los ensayos.

(b) Elaborar y actualizar el PNT para la utilizacion de estos sistemas.

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Los SOP deben cubrir la configuración, instalación y uso del sistema. Los SOP deben describir la validación del sistema y las pruebas de funcionalidad, recopilación y manejo de datos, mantenimiento del sistema, medidas de seguridad del sistema, control de cambios, copia de seguridad de datos, recuperación, planificación de contingencia y desmantelamiento. Las responsabilidades del patrocinador, el investigador y otras partes con respecto al uso de estos sistemas computarizados deben ser claras, y los usuarios deben recibir capacitación sobre su uso.

(c) Garantizar que el diseno de los sistemas permite la modificacion de datos de tal manera que estos cambios queden documentados y que los datos originales no sean eliminados (es decir, mantener un metodo de seguimiento retrospectivo “audit trail”, seguimiento retrospectivo de los datos “data trail”, o seguimiento retrospectivo de los cambios “edit trail”).
(d) Mantener un sistema de seguridad que impida el acceso no autorizado a los datos.
(e) Elaborar y actualizar una lista de las personas que estan autorizadas a hacer cambios en los datos ( vease 4.1.5 y 4.9.3)
(f) Crear copias de seguridad de los datos.
(g) Salvaguardar el enmascaramiento, si lo hay (p.e mantener el enmascaramiento de los datos durante la entrada y procesamiento de los mismos).

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(h) Asegurar la integridad de los datos, incluidos los datos que describen el contexto, el contenido y la estructura. Esto es particularmente importante cuando se realizan cambios en los sistemas informáticos, como las actualizaciones de software o la migración de datos.

5.5.4 Si se modifican los datos durante su procesamiento, siempre debera ser posible comparar los datos originales y las observaciones con los datos procesados.

5.5.5 El promotor debera utilizar un codigo de identificacion de los sujetos que no sea ambiguo (vease 1.58) que permita la identificacion de todos los datos registrados para cada sujeto.

5.5.6 El promotor, u otros propietarios de los datos, conservaran todos los documentos esenciales especificos del promotor, que pertenezcan al ensayo (vease 8. Documentos Esenciales para la Realizacion de un Ensayo Clinico).

5.5.7 El promotor conservara todos sus documentos esenciales especificos de acuerdo con la normativa pertinente de los paises donde el medicamento este aprobado y/o donde el promotor pretenda solicitar su aprobacion.

5.5.8 Si el promotor interrumpe el desarrollo clinico de un medicamento en investigacion (es decir, para alguna o todas la indicaciones, vias de administracion o forma farmaceutica) el promotor debera mantener todos los documentos esenciales especificos del promotor durante por lo menos 2 anos despues de la interrupcion formal o de acuerdo con la normativa vigente de cada pais.

5.5.9 Si el promotor interrumpe el desarrollo clinico de un medicamento en investigacion, el promotor debera notificarlo a todos los investigadores e instituciones del ensayo asi como a las autoridades reguladoras.

5.5.10 Cualquier transferencia de la propiedad de los datos debera ser comunicada a la autoridad reguladora.

5.5.11 Se deberan conservar los documentos esenciales especificos del promotor hasta al menos dos anos despues de la ultima aprobacion de comercializacion en una region ICH, y hasta que no haya solicitudes de comercializacion pendientes ni en proyecto en una region ICH; o hasta que hayan pasado al menos 2 anos desde la interrupcion formal del desarrollo clinico del medicamento en investigacion. Sin embargo, se deberan guardar estos documentos durante un periodo de tiempo mayor si asi lo requieren los requisitos legales pertinentes o si lo necesita el promotor.

5.5.12 El promotor debera informar por escrito a cada investigador/institucion de la necesidad de guardar los documentos asi como la fecha a partir de la cual ya no sea necesario guardar por mas tiempo los documentos relacionados con el ensayo.

5.6 Seleccion del Investigador

5.6.1 El promotor es responsable de la seleccion de los investigadores y las instituciones. Cada investigador debera estar cualificado por su formacion y experiencia y debera tener los recursos adecuados (vease 4.1, 4.2) para realizar correctamente el ensayo para el que ha sido seleccionado. Si se va a utilizar un comite coordinador o investigadores coordinadores en un ensayo multicentrico, el promotor es responsable de la organizacion y seleccion de cada uno de ellos.

5.6.2 Antes de llegar a un acuerdo con un investigador para realizar un ensayo, el promotor debera facilitar al investigador/institucion el protocolo y el Manual del Investigador actualizado, y darle el tiempo necesario para que revise el protocolo y toda la informacion facilitada.

5.6.3 El promotor obtendra un acuerdo con el investigador para que este:
(a) Realice el ensayo de acuerdo con la guia de BPC, los requisitos legales pertinentes (vease 4.1.3), el protocolo acordado con el promotor y contando con el dictamen favorable del CEIC (vease 4.5.1)28;
(b) Cumpla con los procedimientos de registro y notificacion de datos;
(c) Facilite la monitorizacion, auditoria e inspeccion del estudio ( vease 4.1.4) y (d) Archive los documentos esenciales del ensayo hasta que el promotor le informe de que ya no es necesario archivarlos por mas tiempo (vease 4.9.4 y 5.5.12). El promotor y el investigador/institucion deberan firmar el protocolo, u otro documento, para confirmar este acuerdo.

5.7 Asignacion de las Responsabilidades y Funciones

Previamente al inicio del ensayo, el promotor debera definir, establecer y asignar todas las obligaciones y funciones relacionadas con el ensayo.

5.8 Indemnizacion a los Sujetos e Investigadores antes del inicio del estudio.

5.8.1 Si lo requiere la legislacion vigente29, el promotor debera concertar un seguro o indemnizar (cobertura legal o financiera) al investigador/institucion30, para cubrir las reclamaciones que sean consecuencia del ensayo clinico, excepto para aquellas que surjan por mala practica o negligencia.

5.8.2 En el caso de producirse danos relacionados con el ensayo, las polizas y procedimientos del promotor deberan cubrir los costes de tratamiento de los sujetos del ensayo, de acuerdo con la legislacion vigente31.

5.8.3 Cuando los sujetos del ensayo reciban una indemnizacion, el metodo y la forma de indemnizacion debera cumplir la legislacion vigente.

5.9 Financiacion

Los aspectos financieros del ensayo deberan estar documentados en un contrato entre el promotor y el investigador/institucion.

5.10 Notificacion/Solicitud a las Autoridades Reguladoras

Antes de iniciar el ensayo clinico, el promotor (o el promotor y el investigador si lo requiere la legislacion) debera enviar la solicitud de autorizacion del ensayo clinico a la autoridad eguladora para la revision, aceptacion y aprobacion necesaria (de acuerdo con la legislacion vigente) para iniciar el estudio. Todas las notificaciones o solicitudes deberan estar fechadas y contener suficiente informacion para identificar el protocolo.

5.11 Confirmacion de la evaluacion por el CEIC

5.11.1 El promotor debera obtener del investigador/institucion:
a) El nombre y la direccion del CEIC del investigador/institucion.
b) Declaracion del CEIC de que esta organizado y funciona de acuerdo con la BPC y las normas vigentes.
c) El dictamen favorable del Comite y, si lo requiere el promotor, una copia actualizada del protocolo, el consentimiento informado escrito y cualquier otra informacion escrita que sea facilitada a los sujetos, los procedimientos de reclutamiento de sujetos y los documentos relacionados con los pagos e indemnizacion disponible para los sujetos y todos los documentos que pueda haber solicitado el CEIC.

5.11.2 Si el CEIC condiciona su dictamen favorable a la modificacion en cualquier aspecto del ensayo, tales como modificaciones del protocolo, la hoja del consentimiento informado escrito y cualquier otra informacion escrita que sea facilitada a los sujetos y/u otros procedimientos, el promotor debera obtener del investigador/institucion33 una copia de las modificaciones realizadas y la fecha en que el Comite emitio el dictamen favorable.

5.11.3 El promotor debera obtener del investigador/institucion33 la documentacion y las fechas de los dictamenes favorables del Comite relacionadas con una nueva evaluacion o aprobacion, asi como si se produjera la retirada o suspension del dictamen favorable.

5.12 Informacion sobre los Medicamentos en Investigacion

5.12.1 Cuando se planifican los ensayos, el promotor garantizara que existen datos de seguridad y eficacia, procedentes de estudios no clinicos y/o ensayos clinicos, suficientes para avalar su utilizacion en seres humanos por la via, a la dosis, para la duracion y en la poblacion que se indica en el estudio.

5.12.2 El promotor debera actualizar el Manual del Investigador a medida que disponga de nueva informacion relevante (vease 7. Manual del Investigador).

5.13 Fabricacion, Envasado, Etiquetado y Codificacion de los Medicamentos en Investigacion

5.13.1 El promotor debera asegurar que el medicamento en investigacion (incluyendo el comparador y placebo, si procede) tiene las caracteristicas apropiadas para la fase de desarrollo del medicamento, es fabricado de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricacion y esta codificado y etiquetado de manera que no se rompe el enmascaramiento, si lo hubiera. Ademas el etiquetado debera cumplir la legislacion pertinente.

5.13.2 El promotor debera determinar, para el medicamento en investigacion, la temperatura adecuada de almacenamiento, las condiciones de almacenamiento (p.e. proteccion de la luz), el tiempo de almacenamiento, las soluciones necesarias para la reconstitucion y procedimiento de la misma y los productos sanitarios necesarios para la infusion del medicamento si los hubiera. El promotor debera informar a todas las partes implicadas (p.e. monitores, investigadores, farmaceuticos, jefes de almacen) de estas particularidades.

5.13.3 El medicamento en investigacion se empaquetara adecuadamente para prevenir su contaminacion y deterioro durante el transporte y almacenamiento.

5.13.4 En los ensayos ciegos, el sistema de codificacion del medicamento en investigacion incluira un sistema de identificacion rapida en caso de urgencia medica, pero que no permita la apertura indetectable del ciego.

5.13.5 Si se hacen cambios relevantes en la formulacion del medicamento en investigacion o en el medicamento comparador durante el desarrollo clinico, antes de la utilizacion de la nueva formulacion en ensayos clinicos, se debera disponer de los resultados de cualquier estudio adicional con la nueva formulacion del medicamento (p.e. estabilidad, tasa de disolucion, biodisponibilidad) que sean necesarios para evaluar si estos cambios podrian alterar de forma significativa el perfil farmacocinetico del medicamento.

5.14 Suministro y Manejo del Medicamento en Investigacion

5.14.1 El promotor es responsable de suministrar al investigador/institucion el medicamento en investigacion.

5.14.2 El promotor no debera suministrar a un investigador/institucion el medicamento en investigacion hasta que el promotor obtenga toda la documentacion necesaria (dictamen favorable del CEIC y autoridad reguladora36).

5.14.3 El promotor debera asegurar que los procedimientos escritos incluyan las instrucciones que el investigador/institucion debera seguir para el manejo y almacenamiento del medicamento en investigacion en el ensayo y sobre toda de la documentacion al respecto. Los procedimientos deberan indicar la recepcion adecuada y segura, el manejo, el almacenamiento, la dispensacion, la recuperacion del medicamento no utilizado por los sujetos y la devolucion del medicamento en investigacion no utilizado al promotor (o procedimientos alternativos si el promotor la autoriza y esta de acuerdo con la legislacion pertinente).

5.14.4 El promotor debera:
a) Asegurar la entrega puntual del medicamento en investigacion al investigador.
b) Mantener registros de los documentos de envio, recepcion, distribucion, devolucion y destruccion del medicamento en investigacion (vease punto 8. Documentos Esenciales para la Realizacion de un Ensayo Clinico)
c) Mantener un sistema documentado de la retirada de medicamentos en investigacion (por e. retirada de medicamentos deficientes, reclamacion del medicamento despues de la finalizacion del ensayo, reclamacion del medicamento caducado).
d) Mantener un sistema documentado para la disponibilidad de medicamentos en investigacion no utilizados.

5.14.5 El promotor debera:
a) Tomar medidas oportunas que aseguren que el medicamento en investigacion es estable durante el periodo de utilizacion en el ensayo.
b) Conservar cantidades suficientes del medicamento en investigacion que se utiliza en el ensayo para confirmar sus especificaciones, si es necesario, y mantener registros de los analisis y caracteristicas de las muestras de los lotes. En la medida en que la estabilidad lo permita, las muestras deberan ser conservadas hasta que se completen los analisis de los datos del ensayo o como marque la normativa vigente37, eligiendo, de los dos, el periodo mas largo.

5.15 Acceso a los documentos

5.15.1 El promotor debera asegurar que se especifica en el protocolo o en cualquier otro acuerdo escrito que el investigador/institucion facilitara el acceso a los datos/documentos fuente para la monitorizacion del ensayo, auditorias, revisiones por el CEIC e inspecciones sanitarias.

5.15.2 El promotor debera verificar que cada sujeto ha dado su consentimiento por escrito para permitir el acceso a los datos de su historia clinica para la monitorizacion del ensayo, auditorias, revisiones del CEIC e inspecciones sanitarias.

5.16 Informacion de Seguridad

5.16.1 El promotor es responsable de la evaluacion continua de la seguridad del medicamento en investigacion.

5.16.2 El promotor debera notificar rapidamente al investigador/institucion implicados y a las autoridades sanitarias cualquier informacion importante que pudiera afectar negativamente la seguridad de los sujetos, la realizacion del ensayo o modificar el dictamen favorable del CEIC.

5.17 Notificacion de Reacciones Adversas Medicamentosas

5.17.1 El promotor debera notificar de forma expeditiva a todos los investigadores/instituciones implicados, a los CEIC cuando sea necesario y a las autoridades sanitarias los informes de todas las reacciones adversas al farmaco (RAM) que sean a la vez graves e inesperadas.

5.17.2 Tales informes deberan cumplir los requisitos legislativos pertinentes y con la guia E2A de la ICH para la Gestion de Datos de Seguridad Clinica: Definiciones y Normas para Informes Expeditivos)

5.17.3 El promotor debera presentar a las autoridades competentes todas las actualizaciones de seguridad y los informes periodicos, tal y como marquen los requisitos pertinentes38.

5.18 Monitorizacion

5.18.1 Objetivos
Los objetivos de la monitorizacion de un ensayo son verificar que:
a) Los derechos y bienestar de los sujetos humanos estan protegidos.
b) Los datos obtenidos en el ensayo son exactos, completos y verificables con los documentos fuente.
c) La realizacion del ensayo esta de acuerdo con el protocolo y las enmiendas aprobadas, con la BPC y con la normativa vigente.

5.18.2 Seleccion y cualificacion de los monitores
a) Los monitores deberan ser nombrados por el promotor
b) Los monitores deberan estar debidamente formados y tener el conocimiento cientifico y/o clinico necesario para monitorizar el ensayo adecuadamente. La cualificacion del monitor estara documentada.
c) Los monitores deberan estar familiarizados con el medicamento en investigacion, el protocolo, la hoja de informacion escrita del consentimiento informado y cualquier otra informacion escrita que sea facilitada a los sujetos, los PNT del promotor, la BPC y la legislacion vigente.

5.18.3 Alcance y naturaleza de la monitorizacion
El promotor se asegurara que la monitorizacion de los ensayos sea adecuada. El promotor debera determinar el alcance y naturaleza apropiados de la monitorizacion. La determinacion del alcance y la naturaleza de la monitorizacion deberan basarse en consideraciones tales como el objetivo, proposito, diseno, complejidad, enmascaramiento, tamano y variables principales del ensayo. En general, es necesaria la monitorizacion en el lugar del ensayo antes, durante y tras la finalizacion del mismo. Sin embargo, en circunstancias excepcionales, el promotor puede determinar que la monitorizacion centralizada junto con otros procedimientos tales como la formacion de los investigadores y reuniones con ellos y una guia detallada por escrito, puedan garantizar la realizacion adecuada del ensayo de acuerdo con la BPC. La seleccion aleatoria puede ser un metodo aceptable para seleccionar los datos que van a ser verificados.

APÉNDICE

El patrocinador debe desarrollar un enfoque sistemático, prioritario y basado en el riesgo para monitorear los ensayos clínicos. La flexibilidad en el alcance y la naturaleza del monitoreo que se describe en esta sección está destinada a permitir diversos enfoques que mejoren la efectividad y la eficiencia del monitoreo. El patrocinador puede elegir el monitoreo en el sitio, una combinación de monitoreo en el sitio y el monitoreo centralizado o, cuando sea justificado, el monitoreo centralizado. El patrocinador debe documentar la justificación de la estrategia de monitoreo elegida (por ejemplo, en el plan de monitoreo).

El monitoreo in situ se realiza en los sitios donde se realiza el ensayo clínico. El monitoreo centralizado es una evaluación remota de los datos acumulados, realizada de manera oportuna, con el apoyo de personas debidamente calificadas y capacitadas (por ejemplo, administradores de datos, bioestadísticos).

Los procesos de monitoreo centralizados brindan capacidades de monitoreo adicionales que pueden complementar y reducir el alcance y / o la frecuencia del monitoreo en el sitio y ayudar a distinguir entre datos confiables y datos potencialmente no confiables.

La revisión, que puede incluir análisis estadísticos, de la acumulación de datos del monitoreo centralizado puede utilizarse para:
(a) identifique los datos faltantes, los datos inconsistentes, los valores atípicos de los datos, la falta inesperada de variabilidad y las desviaciones del protocolo.
(b) examinar las tendencias de los datos, como el rango, la consistencia y la variabilidad de los datos dentro y entre los sitios.
(c) evaluar errores sistemáticos o significativos en la recopilación de datos e informes en un sitio o entre sitios; o problemas potenciales de manipulación de datos o integridad de datos.
(d) analizar las características del sitio y las métricas de rendimiento.
(e) sitios y / o procesos seleccionados para el monitoreo en el sitio dirigido.

5.18.4 Responsabilidades del monitor

El monitor, de acuerdo con los requisitos del promotor, debera asegurar que el ensayo se realiza y se documenta adecuadamente llevando a cabo las siguientes actividades, cuando sea importante y necesario para el ensayo y el centro de investigacion:
a) Actuar como el principal interlocutor entre el promotor y el investigador.
b) Verificar que el investigador reune la cualificacion y recursos adecuados (vease 4.1, 4.2 y 5.6) a lo largo del ensayo. Ademas, verificar que las instalaciones, incluyendo laboratorios, equipamiento y personal son adecuados para la realizacion segura y correcta del ensayo a lo largo del ensayo.
c) Verificar para el medicamento en investigacion:
(i) Que el tiempo y las condiciones de almacenamiento son aceptables y que los suministros son suficientes durante el ensayo.
(ii) Que el medicamento en investigacion solamente se suministra a los sujetos seleccionados para recibirlo y a las dosis especificadas en el protocolo.
(iii) Que a los sujetos se les proporcionan las instrucciones necesarias para el uso y manejo correcto, almacenamiento y devolucion del medicamento en investigacion.
(iv) Que la recepcion, utilizacion y devolucion del medicamento en investigacion en los centros de investigacion este adecuadamente controlada y documentada.
(v) Que el destino del medicamento en investigacion no utilizado en los centros del ensayo cumple con los requisitos legales pertinentes y sigue los procedimientos del promotor.
d) Verificar que el investigador sigue el protocolo aprobado y las modificaciones aprobadas, si las hubiere.
e) Verificar que el consentimiento informado escrito fue obtenido antes de la participacion de cada sujeto en el ensayo.
f) Garantizar que el investigador recibe el Manual del Investigador actualizado, todos los documentos y todos los suministros necesarios del ensayo para que lo realice de forma adecuada y de acuerdo con los requisitos legales pertinentes.
g) Garantizar que el investigador y su personal del ensayo estan correctamente informados acerca del ensayo.
h) Verificar que el investigador y su personal del ensayo realizan las funciones especificas del ensayo de acuerdo con el protocolo y cualquier otro acuerdo escrito entre el promotor y el investigador/institucion, y que no han delegado estas funciones a personas no autorizadas.
i) Verificar que el investigador recluta solamente a sujetos que cumplen los criterios de seleccion.
j) Notificar la velocidad de reclutamiento de los sujetos.
k) Verificar que los documentos fuente y los demas registros del ensayo son precisos, completos, actualizados y estan correctamente archivados.
l) Verificar que el investigador realiza todos los informes, notificaciones, peticiones y solicitudes, y que estos documentos son exactos, completos, legibles, estan dentro del plazo de tiempo estipulado, estan fechados e identifican al ensayo.
m) Verificar la exactitud e integridad de los datos incluidos en el CRD, con respecto a los documentos fuente y otros registros relacionados con el ensayo. El monitor especificamente verificara que:
i) Los datos requeridos en el protocolo estan anotados con exactitud en los CRD y concuerdan con los datos fuente.
ii) Todas las dosis y/o cualquier modificacion del tratamiento estan bien documentadas para cada uno de los sujetos del ensayo.
iii) Los acontecimientos adversos, tratamientos concomitantes y enfermedades intercurrentes se notifican de acuerdo con el protocolo en los CRD.
iv) Las visitas, pruebas y exploraciones que los sujetos no hayan realizado constan claramente como tales en los CRD.
v) Todas las retiradas y abandonos de los sujetos incluidos en el ensayo constan y estan justificadas en los CRD.
n) Informar al investigador de cualquier error, omision o ilegibilidad en los registros del CRD. El monitor debera asegurarse de que se han hecho las correcciones, adiciones o supresiones apropiadas y que constan la fecha, justificacion (en caso necesario) e iniciales del investigador o de un miembro del personal del ensayo debidamente autorizado para realizar cambios en el CRD en nombre del investigador. Esta autorizacion debera estar documentada.
o) Determinar si se han comunicado todos los acontecimientos adversos de forma adecuada y dentro de los plazos contemplados en la BPC, el protocolo, el CEIC, el promotor y los requisitos legales pertinentes.
p) Determinar si el investigador mantiene los documentos esenciales (vease epigrafe 8. Documentos Esenciales para la Realizacion de un Ensayo Clinico).
q) Comunicar al investigador cualquier desviacion del protocolo, PNT, BPC y de la legislacion vigente y tomar las medidas necesarias para prevenir que se repitan las desviaciones detectadas.

5.18.5 Procedimientos de Monitorizacion
El monitor debera seguir los PNT escritos establecidos por el promotor, asi como aquellos procedimientos especificados por el mismo para la monitorizacion de un ensayo concreto.

5.18.6 Informe de Monitorizacion
a) El monitor debera presentar un informe escrito al promotor despues de cada visita al centro de investigacion o despues de cada comunicacion relacionada con el ensayo.
b) Los informes deberan incluir la fecha, el centro, el nombre del monitor y el nombre del investigador u otra persona con la que se contacte.
c) Los informes deberan incluir un resumen de los aspectos revisados por el monitor y sus comentarios referentes a todos los hallazgos o hechos, desviaciones o deficiencias relevantes asi como las conclusiones, y acciones realizadas o a llevar a cabo y/o acciones recomendadas con el fin de garantizar el cumplimiento.
d) La revision y seguimiento del informe de monitorizacion con el promotor debera estar documentada por el representante designado por el promotor.

APÉNDICE

(e) Los informes de monitoreo en el sitio y / o centralizados deben proporcionarse al patrocinador (incluyendo la administración apropiada y el personal responsable del ensayo y la supervisión del sitio) de manera oportuna para su revisión y seguimiento. Los resultados de las actividades de monitoreo deben documentarse con suficiente detalle para permitir la verificación del cumplimiento del plan de monitoreo. La notificación de las actividades de monitoreo centralizado debe ser regular y puede ser independiente de las visitas al sitio.

APÉNDICE

5.18.7 Plan de Monitoreo

El patrocinador debe desarrollar un plan de monitoreo que se adapte a los riesgos específicos de protección de sujetos humanos e integridad de datos del ensayo. El plan debe describir la estrategia de monitoreo, las responsabilidades de monitoreo de todas las partes involucradas, los diversos métodos de monitoreo que se utilizarán y la justificación de su uso. El plan también debe enfatizar el monitoreo de datos y procesos críticos. Se debe prestar especial atención a aquellos aspectos que no son práctica clínica de rutina y que requieren capacitación adicional. El plan de monitoreo debe hacer referencia a las políticas y procedimientos aplicables.

5.19 Auditoria

Cuando el promotor realiza auditorias como parte de la implementacion de la garantia de calidad, debera considerar:

5.19.1 Objetivo
El proposito de una auditoria realizada por el promotor, que es independiente y ajena de la monitorizacion rutinaria o de las funciones de control de calidad, debera evaluar la realizacion de un ensayo y el cumplimiento del protocolo, los PNT, la BPC y los requisitos legales pertinentes.

5.19.2 Seleccion y cualificacion de los auditores
a) Para realizar auditorias, el promotor debera nombrar personas que sean independientes del sistema/ensayos clinicos.
b) El promotor debera asegurarse de que los auditores esten debidamente cualificados por su formacion y experiencia para realizar auditorias de forma adecuada. La cualificacion de un auditor debera estar documentada.

5.19.3 Procedimiento de las auditorias
a) El promotor debera asegurarse de que las auditorias de los sistemas/ensayos clinicos se realizan de acuerdo con los procedimientos escritos del promotor sobre que y como auditar, la frecuencia de las auditorias; asi como la forma y contenido de los informes de las mismas.
b) El plan de auditoria del promotor y los procedimientos para la auditoria de un ensayo se estableceran en funcion de la importancia del ensayo en cuanto a los datos a presentar a las autoridades reguladoras, el numero de sujetos en el ensayo, el tipo y la complejidad del ensayo, el nivel de riesgos para los sujetos del ensayo y cualquier problema que se identifique.
c) Las observaciones y los hallazgos del auditor deberan estar documentadas.
d) Para preservar la independencia y el valor de las auditorias, las autoridades reguladoras no deberan pedir los informes de auditoria de forma rutinaria. Las autoridades pueden solicitar el acceso a un informe de auditoria para un caso concreto cuando exista evidencia de un serio incumplimiento de la BPC o durante el curso de una demanda legal.
e) Cuando sea requerido por la ley o normativa pertinente, el promotor debera proporcionar un certificado de auditoria.

5.20 Incumplimiento

5.20.1 El incumplimiento del protocolo, los PNT, la BPC y/o los requisitos legales pertinentes por un investigador/institucion o por los miembros del equipo del investigador conllevara una intervencion rapida por parte del promotor para asegurar el cumplimiento.

APÉNDICE

Si se descubre un incumplimiento que afecta significativamente o tiene el potencial de afectar significativamente la protección del sujeto humano o la confiabilidad de los resultados de los ensayos, el patrocinador debe realizar un análisis de la causa raíz e implementar acciones correctivas y preventivas apropiadas.

5.20.2 Si la monitorizacion y/o la auditoria identifican un incumplimiento grave y/o persistente por parte de un investigador/institucion, el promotor debera finalizar la participacion de dicho investigador institucion en el ensayo. Cuando finaliza la participacion de un investigador/institucion debido a incumplimiento, el promotor debera comunicarlo rapidamente a las autoridades reguladoras.

5.21 Finalizacion Prematura o Suspension de un Ensayo

Si un ensayo finaliza prematuramente o se suspende, el promotor debera informar rapidamente al investigador/institucion y a las autoridades reguladoras de la finalizacion o suspension asi como de las razones que la motivaron. Ademas, el promotor o el investigador/institucion deberan informar rapidamente al CEIC y facilitarle la justificacion de la finalizacion o suspension, tal y como especifiquen los requisitos legales pertinentes.

5.22 Informes del Ensayo/ Estudio Clinico:

Tanto si se completa el ensayo como si se finaliza prematuramente, el promotor debera asegurarse de que los informes del ensayo clinico se preparan y se facilitan a las agencias reguladoras tal y como especifican los requisitos legales pertinentes. El promotor debera tambien asegurarse de que los informes de ensayos clinicos incluidos en las solicitudes de comercializacion cumplen las normas de la Guia ICH para la Estructura y Contenido de los Informes de Estudios Clinicos. (Nota: la Guia ICH sobre la Estructura y Contenido de Informes de Ensayos Clinicos especifica que los informes abreviados del estudio pueden ser aceptables en ciertos casos).

5.23 Ensayos Multicentricos

Para los ensayos multicentricos, el promotor debera garantizar que:

5.23.1 Todos los investigadores realizan el ensayo con estricto cumplimiento del protocolo acordado con el promotor y, cuando proceda, con las autoridades reguladoras, y despues de emitido el dictamen favorable del CEIC.

5.23.2 Los CRD se han disenado para recoger los datos requeridos en todos los centros en que se realiza el ensayo multicentrico. Para aquellos investigadores que recogen datos adicionales, se deberan facilitar CRD complementarios disenados para recoger dichos datos.

5.23.3 Las responsabilidades de los investigadores coordinadores y de los otros investigadores participantes se documentaran antes del inicio del ensayo.

5.23.4 Todos los investigadores recibiran instrucciones, sobre como seguir el protocolo, y como cumplir con un conjunto uniforme de normas para la evaluacion de hallazgos clinicos y analiticos, y sobre como completar los CRD.

5.23.5 La comunicacion entre investigadores sea fluida.

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